β受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用

受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用,郭继鸿北京大学人民医院,“自200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破”,临床第一个 -受体阻滞剂Pronethalol于1962年问世，对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，但其发明者James W Black 1988年因提出-受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,b受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了多种严重疾病（AMI，心衰）的心血管事件，降低猝死和死亡率。,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,近年来，b 受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极大重视。CAST试验结果使I 类药物应用受到质疑，其亚组分析显示了b 受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳的b 受体阻滞剂。交感神经的激活对心衰患者猝死及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心脏多种不利情况有治疗和逆转作用。因此，作用谱广，致心律失常作用小的b 受体阻滞剂已成为理想的一类抗心律失常药物。,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,自主神经(交感及迷走神经)通过神经末稍释放神经递质,作用于相应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和2受体共存于心肌组织中，其中1受体占75%，遍布整个心脏， 2受体占25%，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心房高出2.5倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,1及2受体作用的比较,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,1、 受体阻滞剂抗心律失常作用机制,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,Gs,腺苷酸环化酶,Out,In,ATP,cAMP,Na,cAMP,-受体,2、受体激动后对离子通道的作用 受体和起搏通道（Na+）,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体和Ca2+ 通道,Gs,腺苷酸环化酶,Ca2+,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,+,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体和K通道,Gs,腺苷酸环化酶,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,K+,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,(+),受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A磷酸化,K+外流,Na+内流,Ca+内流,交感激活对心室肌动作电位的影响,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位2相缩短促进细胞外钠离子快速内流，加快0相除极速率促进细胞内钾离子外流，增加了其他离子流的跨膜流动：If(起搏电流),AR阻滞剂阻断了AR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用,Na+内流,K+外流,Ca+内流,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,类似IV类药,类似I类药,类似III类药,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,受体阻滞剂通过竞争性抑制与受体结合的儿茶酚胺起作用,3、 受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,阻断b受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对窦房结的作用抑制4相自动除极，降低自律性，减慢心率。不仅影响自律性而且影响变时性对病态窦房结作用比正常窦房结的作用更明显,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,交感神经激活与窦房结动作电位,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,静息状态,刺激交感神经,交感激活对心电图的影响,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对窦房结的作用自动化除极的去极化速率()自动化除极的最大舒张期电位(负)自动化除极的阈电位(负) 对窦速、窦房折返性 心动过速治疗作用好,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,对房室结的作用明显延长房室结不应期，减慢传导在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,Lipid soluble betablocker,Vagus nerves,Sympathetic nerves,4、受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用亲脂性受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。同时有可能引起 中枢神经系统症 状（嗜睡）,亲脂性受体阻滞剂,迷走神经,交感神经,心率减慢电稳定,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,b受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治疗作用自律性（降低自律性）折返性（减慢传导）触发性（减低钙负荷）,受体阻滞剂治疗心律失常的机制,小 结,b受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和抑制作用。这决定了b 受体阻滞剂是一种广谱抗心律失常药,受体阻滞剂治疗心律失常总述,受体阻滞剂治疗心律失常总述,1、国内常用-受体阻滞剂及效能比值,-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值,2、受体阻滞剂的药效学影响因素-受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激动剂对效应器官的作用影响-受体阻滞剂药效学性质的因素主要有心脏选择性内源性拟交感作用膜稳定性亲脂性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,1）心脏的选择性 心脏选择性受体阻滞剂主要作用于心脏的1受体，特点如下：作用强：同一剂量可产生同样或更大的心脏作用更安全： 对2受体的作用甚少，保护了2受体的扩血管作 用，较少引起因阻滞2受体的副作用：如诱发支气管哮喘、低血糖、雷诺氏反应耐受性强：对代谢的紊乱作用较小，可长期服用。剂量大时也会对2受体发生作用，因为同一器官可同时存在1 、2受体，只是比例不同。 选择性只是相对而言。,受体阻滞剂治疗心律失常总述,1） 心脏的选择性 根据药物对1受体阻滞的程度分为选择性: 高选择性和低选择性非选择性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,国内常用受体阻滞剂的心脏选择性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,2）内在的拟交感活性（ISA）指某些受体阻滞剂不仅具有与受体结合的必要结构，同时还有一定的激动受体结构，这种激动较弱，又称部分激动剂。 安静时体内儿茶酚胺水平较低，阻滞作用不明显，表现ISA作用，显示“激动作用” ，对心率、心肌收缩力的抑制作用较弱，心率不减慢或减慢幅度小,受体阻滞剂治疗心律失常总述,运动时儿茶酚胺增多，其ISA作用已不能显示，而阻滞剂作用显示，故运动时表现出明显的心率减慢、心肌收缩力减弱。优点：停药时无撤药综合征缺点：临床疗效被ISA作用抵消,受体阻滞剂治疗心律失常总述,注：无ISA活性药物主要为美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。 有ISA活性药物主要为普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,心肌梗死后阻滞剂的长期治疗无内源拟交感神经活性的药物才能降低死亡率,受体阻滞剂治疗心律失常总述,2）国内常用受体阻滞剂内在的拟交感活性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,3）膜稳定作用 即奎尼丁样作用：抑制Na离子快速进入细胞膜内，使跨膜动作电位0相位上升速度减慢，幅度降低。 过去曾认为b 受体阻滞剂的抗心律失常作用系膜定作用引起，但后来发现：很多b 受体阻滞剂无膜稳定作用，同样有抗心律失常作用，而且膜稳定作用的血药浓度远远超过治疗时的血药浓度1050倍，或更高。因此，目前认为b 受体阻滞剂的抗心律失常作用与膜稳定作用几乎无关。,受体阻滞剂治疗心律失常总述,3）国内常用受体阻滞剂的膜稳定性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,4）国内常用受体阻滞剂的脂溶性 脂溶性 脂溶性b受体阻滞剂（如美托洛尔）吸收快速、完全在肝脏快速代谢，代谢物无活性、受肝功影响受血浆蛋白影响大，全身各器官分布，半衰期短易通过血脑屏障，进入中枢神经，起到中枢性抗心律失常作用，也易引起相关的副作用：头晕、嗜睡,受体阻滞剂治疗心律失常总述,水溶性b受体阻滞剂（例如：氨酰心安）1）吸收慢、不完全2）代谢极少，半衰期长3）从肾脏以原形排除，肾功障碍时，半衰期更长4）受血浆蛋白的影响小，不能广泛分布到各脏器 比索洛尔（Bisoprolol） 亲脂（高吸收率）、亲水（半衰期长，低首过效应）各半，集中了两者的优点。,受体阻滞剂治疗心律失常总述,4）国内常用受体阻滞剂的亲脂性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,理想的阻滞剂应当具有 1 选择性 + 脂溶性 内在的拟交感活性,受体阻滞剂治疗心律失常总述,国内常用的b受体阻滞剂及使用方法,国内常用的b受体阻滞剂,国内常用受体阻滞剂,-体阻滞剂的效能比值:是指与心得安的阻滞作用相比的比值,1、静脉注射受体阻滞剂作用特点：1）作用快，起效迅速：直接入血，避免肝的首次通过效应，故需很小剂量，很短时间达到有效浓度。2）半衰期短：9min（23min达峰），20min完全清除可以避免减少副作用，集中发挥其b受体作用3）负荷剂量后常不需要静脉维持（美托洛尔）,国内常用的b受体阻滞剂使用方法,静脉给药与口服给药比较静脉给药的特点 1）起效快 2）疗效明确 3）可反复给药 4）半衰期短 5）获得较为完全的受体阻滞作用,国内常用的b受体阻滞剂使用方法,国内应用的静脉制剂的受体阻滞剂艾司洛尔(Esmolol)美托洛尔（Metoprolol）,国内常用的b受体阻滞剂使用方法,具有一定心脏选择性的静脉应用的受体阻断剂它没有内源性拟交感活性和膜稳定作用且脂溶性较差是超短效静脉应用的受体阻断剂（其阻滞留强度约为普奈洛尔的1/4）。,国内常用的b受体阻滞剂使用方法,艾司洛尔(Esmolol)药代动力学起效时间：50%起效时间：0.51小时达峰时间：12小时半衰期： 36小时服用方法：50100mg，Bid，缓释剂200mg，Qd作用：与氨酰心安相同,国内常用的b受体阻滞剂使用方法,比索洛尔（Bioprolol） 高选择性b1受体阻滞剂，即康可、博苏药代动力学生物利用度：达峰时间：23小时半衰期： 1012小时服用方法：2.510mg，Qd,国内常用的b受体阻滞剂使用方法,口服b受体阻滞剂的选择美托洛尔阿替洛尔比索洛尔,国内常用的b受体阻滞剂使用方法,b受体阻滞剂在各种心律失常中的应用,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,一、窦性心动过速目的：降低伴有症状性窦速的心率级别：I类 C级伴有以下情况时，在治疗基础病的同时需治疗1）高血压 4）心衰2）心肌梗死 5）嗜铬细胞瘤3）甲亢 6）不良性窦速,二、室上性心律失常1、手术后及交感张力增强伴发的房早，转复局灶性房速并预防复发，但对肺心病伴发混乱性房速无效，禁忌2、室上性心动过速 常静脉给药，作用：转复：对房室结依赖性的PSVT效果好减慢心率有助于刺激迷走神经，有效终止室上速口服给药预防复发，对激动、运动引发者长期有效3、交界区心动过速 对局灶性、非阵发性心动过速有效,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,三、预激综合征1、伴发的PSVT 90% 顺向性 有效 10% 逆向性2、伴发的心房颤动 因b阻滞剂与洋地黄、钙拮抗剂 、对AP无阻滞作用，少数有加速作用，还可引起低血压及心脏停搏。目前对预激综合征伴发的心律紊乱不主张应用b阻滞剂,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,四、快速性房性心律失常1、房性心动过速 转复57%，降低心率18%，无效25%2、心房扑动 I C 转复23%，降低心室率49%，无效28%3、心房颤动 转复13%，降低心室率82%，无效5% 1）预防房颤：维持窦律，有效。尤其伴有心肌梗死、高 血压，非心脏外科术后 2）控制心室率优于地高辛，两者合用作用更佳 3）减少房颤的持续时间，伴发的症状，预防短期复发,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,五、室性心律失常 与交感相关、应急诱发、急性心肌梗死、围手术期、心衰、猝死伴发的各种室性心律失常，治疗效果理想室早：减少数量80%室速：有效减少发作室颤：转复无效 预防有效：对各种情况下（急慢性缺血 、 心衰、心肌病）的室颤预防有效,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,六、长QT综合征 1951年首次报告：心电图长QT，临床猝死晕厥，家族性耳聋，是一种离子通道病变基因型（基因病变的类型和部位）决定了表型（临床症候群）外显率不同：即不同程度的表达反复晕厥或无症状男性儿童期，女性成人期危险性大,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,心电图： 诊断 QTc0.45s 男性 QTc0.46s 女性、儿童,HERG通道亚单位,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,12岁男孩反复发作性晕厥，经诊断证实为LQT，植入ICD，此为一次发作的ICD的记录,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,常见LQTS的分型,药物治疗：QT、 QT c下降、 QTd下降,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,患者女，14岁，长QT综合征，停受体阻滞剂一周后猝死,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,七、心衰及心肌梗死患者伴发的心律失常1、心衰几心肌梗死患者心律失常发生特点房性心律失常发生率高：包括房早、 房速、房颤室性心律失常发生高：室早、室速、室颤猝死比例高： II： 64 III：51% II： 332、心律失常的影响大：辅助泵作用：恶化心功能15%45AV瓣关闭作用 猝死发生率高：心衰已经是交感系统激活状态,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,3、猝死的发生：多种机制引起心肌梗死心肌肥厚原发性心肌病电/结构异常一过性缺血/再灌注神经心理反应神经内分泌激活,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,对心衰、冠心病、高血压患者伴有的心律失常疗效显著，降低猝死和总死亡率,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,4、房颤室颤猝死生物链 发生率18受累人群：器质性/非器质性防治：控制房颤 控制室率,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,房颤室颤猝死链 发生原因 1、房颤快速心室率激活交感系统 2、房颤快速心室率恶化心功能 3、房颤时长短周期现象触发室颤,起到关键性作用,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,患者男，64岁，心肌梗死急性期，因频繁阵发性房颤诱发恶性室性心律失常，先后电转复18次,例1,房颤 室速室颤,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,例4 患者女，26岁特发性房颤2年，本次Holter记录中猝死,长,短,室颤,b受体阻滞剂在心律失常中的应用,CAS