冠心病的规范化调脂治疗

从2013欧美新指南看冠心病的规范化调脂治疗,北京协和医院心内科 严晓伟,2,中美心血管疾病死亡率对比,逐年攀升,3,归因于降低胆固醇,其中，24%,CHD死亡下降归因百分比 (%),-20%,0%,20%,40%, 糖尿病：-10%,BMI：-8%,胆固醇：24%,戒烟：12%,血压：20%,体力活动：5%,ES. Ford et al. N Engl J Med 2007;356:2388-98,CHD死亡减少341,745,1980年,2000年,美国冠心病死亡的降低，控制胆固醇贡献巨大,他汀二级预防研究: ASCVD风险与LDL-C水平相关,治疗后平均LDL-C水平（mg/dl）,CHD事件发生率（%）,二级预防研究中，LDL-C降低与CHD风险降低的关系,LDL-C水平与CHD事件率呈持续相关性，即使LDL-C80mg/dl，这一相关性依然存在。该结果支持二级预防中理想的LDL-C水平是接近或小于70mg/dl.,abstracted from secondary prevention trials,TNT亚组分析显示，LDL-C达到70mg/dl时事件率最低,TNT不同LDL-C水平的亚组分析,治疗后LDL-C水平（mg/dl）,主要CVD事件发生率（%）,From LaRosa et al. 2007,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F., 血小板活化, 血凝, 内皮祖细胞数目, 胶原的作用, 金属基质蛋白酶, AT1 受体, 血管平滑肌细胞增殖, 内皮素, 巨噬细胞, 炎症, 免疫调节, 内皮功能, 活性氧, NO 生物活性,他汀与降低LDL-C相伴随的多效性作用,他汀类,但在他汀基础上，加用其他调脂药，更多降低了LDL-C ，但未能更多降低事件,在25,673例试验者中，他汀+烟酸组LDL-C降低了10 mg/dL ，基于以前的研究，预计这种脂质的差异可能会转化为减少10-15%的血管事件，但是未能更多降低事件,HPS2-THRIVE （他汀+烟酸）,HPS2-THRIVE Collaborative Group. European Heart Journal (2013) 34, 12791291,AIM-HIGH：烟酸降低了LDL-C水平，但未带来CV获益,入选3414例低HDL-C水平（12,百分比,百分比,35,30,25,20,15,10,0-2,2-4,4-6,6-8,8-10,10-12,12,他汀,Ptrend 0.0001,WHO对中国慢病防控策略的提议：针对风险人群，重点提及降低胆固醇,控烟+控酒+降低胆固醇,创建健康和谐生活，遏制中国慢病流行.2011世界银行组织中国报告,控烟+控酒+降低胆固醇+多种药物联合干预,以往多项指南一致推荐：无禁忌证的CHD患者都应使用他汀,2006 ESC稳定性心绞痛指南所有CHD患者都推荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀治疗在胆固醇水平正常的患者中也显示了获益,2007 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南所有CHD和稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗,2011 ACC/AHA冠脉和其他动脉粥样硬化疾病二级预防指南在生活方式干预基础上，所有无禁忌症或无不良反应的患者均应处方他汀,Circulation published online November 3, 2011,降低成人ASCVD风险胆固醇治疗指南降低心血管疾病风险生活方式管理指南管理成人超重和肥胖指南心血管风险评估指南STEMI管理指南,2013ASCVD管理指南,稳定性冠状动脉疾病（SCAD）管理指南,IAS立场报告：管理血脂异常全球建议,2013 ESC SCAD指南：针对ASCVD稳定期（SCAD）的管理指南,正常血管/LDL-C浸润,斑块破裂,破裂斑块修复,斑块形成及稳定期,SCAD,ACS,SCAD,ACC/AHA ASCVD胆固醇指南,ESC SCAD指南,IAS立场报告：管理血脂异常全球建议,一级预防,ESC指南明确提出SCAD药物管理的目的:缓解症状 & 预防事件,稳定性冠状动脉疾病患者的药物管理策略,European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht296,指南推荐，预防事件，所有SCAD患者应使用他汀,预防事件,所有稳定性冠状动脉疾病患者推荐使用他汀,European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht296,ESC指南同时推荐，SCAD患者也应强化降低LDL-C,确诊的CAD患者发生心血管事件的风险非常高，无论LDL-C水平，均应考虑他汀治疗。LDL-C目标50%。,European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/eht296,2013 ACC/AHA 胆固醇管理指南：同时针对ASCVD一级和二级预防的指南,正常血管/LDL-C浸润,斑块破裂,破裂斑块修复,斑块形成及稳定期,SCAD,ACS,SCAD,ACC/AHA ASCVD胆固醇指南,ESC SCAD指南,IAS立场报告：管理血脂异常全球建议,一级预防,2013 ACC/AHA胆固醇治疗指南同样强调：他汀治疗的目标是降低ASCVD事件,基于高质量RCT，指南明确了他汀治疗的目标：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C达到某个目标值或减少动脉粥样硬化。,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,Stone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002,2. 原发性LDLC升高 190 mg/dL者,1. 临床存在ASCVD者,指南的重要更新之一：明确了4类他汀获益人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,3. 临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC 70-189mg/dL 者,4. 临床无ASCVD 或糖尿病， LDLC 70-189 mg/dL ，且10年ASCVD 风险7.5% 者,指南的重要更新之二： 不再设定LDL-C和非HDL-C靶目标值,缺乏RCT证据支持滴定药物治疗至特定LDL-C和/或非HDL-C目标强大证据支持在那些最有可能获益人群中使用合适强度的他汀治疗以降低ASCVD风险他汀获益和他汀风险的定量比较（净获益概念）非他汀治疗未能提供与他汀治疗相当的ASCVD风险降低的获益或安全性,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,取消靶目标值，不是对胆固醇的否定，而是为了保证合适的人群维持合适强度的他汀治疗,2013年国际动脉粥样硬化学会(IAS)立场报告：针对ASCVD的全球血脂异常诊治建议,正常血管/LDL-C浸润,斑块破裂,破裂斑块修复,斑块形成及稳定期,SCAD,ACS,SCAD,ACC/AHA ASCVD胆固醇指南,ESC SCAD指南,IAS立场报告：管理血脂异常全球建议,一级预防,新建议强调，在二级预防人群LDL-C“低一些，好一些”,总而言之，来自ASCVD患者的临床试验的证据支持在二级预防强化治疗降LDL-C降到较低水平：TNT、IDEAL、PROVE IT、HPS和它们的亚组分析。这些试验都一致显示LDL-C“低一些，好一些”。由于ASCVD患者未来再发事件和死亡风险较高，审慎支持更加积极的预防而不是更保守的策略。降胆固醇药物通常是安全的；因此，更大的危险来自治疗不足而不是过度治疗。如果不能精确确定最佳LDL-C水平，治疗时就不得不决定是否要强化降LDL-C。,新建议未描述治疗目标，而是简化了血脂干预的理想目标,一级预防的理想目标：LDL-C 100mg/dL(2.6mmol/L）Non-HDL-C 130mg/dL(3.4mmol/L）二级预防的理想目标：LDL-C 70mg/dL(1.8mmol/L）Non-HDL-C 100mg/dL(2.6mmol/L）,针对二级预防人群的推荐,理想LDL-C水平：70mg/dl(1.8mmol/L); 理想non-HDL-C水平：70mg/dl,An International Atherosclerosis Society Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia,thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.,降低(%),P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,总死亡率,冠脉死亡率,非致死性心梗,不稳定心绞痛,PTCA/CABG,充血性心力衰竭,脑卒中,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日显著降低冠心病 患者死亡和各主要心血管事件50%左右,-47,常规治疗组,阿托伐他汀组,时间(年),ALLIANCE：阿托伐他汀平均40.5mg/日显著降低冠心病患者非致死性心梗47%,非致死性患者比例(%),P=0.0002,降低47% *,*Mean 51.5 months; P=0.0002. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.,HPS-2 THRIVE研究,中国患者74%应用辛伐他汀40mg （按照AHA定义的中等强度他汀），即可使LDL-C降低到 1.51 mmol/L(58mg/dl)的水平而欧洲正好相反， 仅有1/3的患者服用辛伐他汀40mg 可以达到1.74 mmol/L的水平，基因多态性带来不同基线水平,HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.,对于在中国大多数冠心病患者，用中等强度的降脂治疗就能达到1.8mmol./l 的情况下（如2013 HPS- 2 THRIVE研究所示），应该选择什么样的中国剂量？,HPS-2 THRIVE研究中国患者74%应用中等强度降脂（辛伐他汀 40mg），即可使LDL-C降低到,1.51 mmol/L（58mg/dl）的水平！,HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.,HPS-2 THRIVE研究：,中国患者肝酶升高以及肌病的发生率十倍于欧洲,HPS2-THRIVE Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.,LDL-C,8周时较基线下降（）,依折麦布：与他汀类合用的疗效,Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091.,*p0.001p0.05p0.01,25.1 *,1.0,2.9,14.0 ,HDL-C,TG,3.7,2.7 ,他汀 + 安慰剂 (n=390)他汀 + 依折麦布 10 mg (n=379),ACC.12 .Chicago ,26 March 2012.,孟德尔研究证实：早期降低且长期维持较低水平LDL-C的CHD获益是晚期治疗的3倍,LDL-C 1mmol/L下降的获益（荟萃分析）,风险减少（%）,55%风险减少所需LDL-C下降,LDL-C下降（mmol/L）,基因作用,他汀,基因作用,他汀,-55%,-24%,1mmol/L,3mmol/L,在早期持续暴露在低LDL-C水平的患者，每降低一个单位LDL-C，其临床获益是较晚开始他汀治疗的患者的三倍这一现象也许可以部分解释较晚开始他汀治疗的患者存在的残余心血管风险,Law MR. BMJ, 2003;326:14232013 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia.,他汀获益与持续时间关系密切,降低1mmol/L LDL-C所减少的缺血性心脏事件