高血压时间治疗学(合并美卡素〕.ppt

高血压时间治疗学 中国协和医科大学中国医学科学院阜外心血管病医院吴海英 什么是时间治疗学 就是根据时间生物学中时间药理学 时间病理生理学等规律 主要对用药时间及药量予以理论上的证明 以争取做到以最小剂量获得最大疗效 而又无或甚少副作用发生 改善费效比 为什么要提出高血压时间治疗学 随ABPM在临床广泛应用 阐明了 正常人 ABPM呈双峰一谷或一峰一谷 即8 00 9 00为峰 17 00 20 00为次峰 清晨2 00 3 00为低谷 高血压者 其昼夜变化如正常人 只是幅度较高 且双峰顺延1 2h 3级或老年高血压或伴有TOD者昼夜变化幅度减少 血压的生物学变化规律 血压的生物学变化规律 时间因素1 长时变异 24小时昼夜变异 2 短时变异 数小时内血压的波动性变异 季节因素夏季血压偏低 冬季血压偏高情绪因素 血压节律变化的影响因素 年龄 70岁脑力 体力劳动体位变化吸烟 饮酒高钠饮食咖啡药物 如口服避孕药 交感神经系统RAS系统血浆皮质基素浓度NO水平 人口特征外在因素神经内分泌系统 WhiteWB Bloodpressmonit2001 6 63 72 血压与高血压靶器官损害 24小时血压水平与靶器官损害呈正相关24小时血压监测 ABPM 更有效解读靶器官损害高血压患者于清晨高发心脑血管事件 夜间血压增高对心 脑 肾等靶器官损害比较大 已达共识 而清晨心血管病发生率较高 此与清晨高血压 血压晨峰 时段相吻合 血压的 晨峰 现象与心脑血管事件的 清晨危险 心肌缺血心肌梗死心源性猝死中风 Roccoetal Circulation1987 75 395 400 心肌缺血发生的周期节律 32例患者Holter监测 衡量患者ST段降低 CohenMCetal AmcardiolJ1997 79 1512 6 心肌梗死发生的周期节律 每6个小时内急性心肌梗死发作人数 0 00 5 596 00 11 5912 00 17 5918 00 23 59 心梗发作时间 40 2500020000150001000050000 66 635例急性心肌梗死患者 30项关于MI发生节律的荟萃研究 清晨的心肌梗死的危险较24小时平均高40 p 0 0001 心源性猝死发生的周期节律 每6小时内心源性猝死的发作人数 心源性猝死发作时间 0 00 5 596 00 11 5912 00 17 5918 00 23 59 29 6000500040003000200010000 19 390例心源性猝死患者 19项研究的荟萃分析 清晨的心源性猝死的危险较24小时平均高29 p 0 0001 CohenMCetal AmcardiolJ1997 79 1512 6 00 00 2 593 00 5 596 00 8 599 00 11 5912 00 14 5915 00 17 5918 00 20 5921 00 23 59 实际中风发作与预计发作的比例 ElliottWJ Stroke1998 29 992 996 中风发作的周期性节律 时间 n 11816 所有类型中风缺血性中风出血性中风一过性脑缺血发作 180160140120100806040200 11816例中风患者 31项中风发作节律研究 49 认识血压的节律变化规律及其与心脑血管事件有关系 对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义 理想的降压药物 除应具有良好的顺应性外 应能在24小时内平稳降压 显著降低患者清晨血压 使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段 能够恢复患者 正常 的血压模式 降低血压变异性 有效保护靶器官功能 这就是高血压的 时间治疗学 Chronotherapy 高血压治疗的变迁 降压药 日服一次的24小时降压药 日服一次符合时间治疗学的降压药物 PrisantL AmericanJournalofHypertension2001 14 277S 279S 2003年欧洲高血压指南体现了时间治疗学的内容 推荐使用一天服用一次 作用可持续24小时的长效药物 日服一次 提高了治疗依从性 最大限度地减少了血压波动 能更有效地预防发生主要心血管事件和靶器官损害 高血压时间治疗学的原则 时间治疗学 根据人体的时间生物学特点 使药物作用符合疾病的发作节律 以优化治疗 减少不良反应高血压的时间治疗学 恢复血压的24小时 正常 节律 安度清晨危险优化治疗方案 谷峰比值高日服一次的长效降压药24小时全程平稳控制血压 恢复正常的血压模式 SmolenskyMHetal AmJhypertens2001 14 280s 290s WhiteWB Bloodpressmonit2001 6 63 72 狭义的清晨高血压患者而言 其时段划分有不同意见 根据清醒前后血压变化 分为以下三种情况 清醒前60分钟 BP开始上升 清醒后继续上升 上午9 10时达高峰 清晨高血压时段在上午6 10时 清醒时BP升高 醒后2h内仍有缓慢升高 清醒后BP升高 老年人群清醒后血压陡然升高较为普遍 清晨高血压发病机制涉及神经内分泌等因素 确切机制有待阐明 清醒前已进入快波睡眠或快速眼球运动睡眠 此时心理活动相对较多 如80 人在做梦 由于脑内蛋白质合成加快 NE递质系统 RAS激活 5 HT递质受抑制 BP 清醒前后交感神经兴奋性增高 外周阻力 CO 水钠潴留 体液量增加 导致BP 血小板在清醒时易凝聚 碎裂 产生TAX2 NE 5 HT 血管功能障碍 外周阻力 综合文献 清醒前1h 醒后3小时清晨高血压可能对心血管事件产生影响 清晨高血压的处理 非药物治疗清晨起床后动作宜慢 活动量要小 药物治疗 采用长效药物 B可以阻断交感神经活性 只阻滞儿茶酚胺与 或 受体结合 但不影响儿茶酚胺水平 甚至更高 药物治疗 B清晨高血压可能与 受体兴奋有关CCB尤其长效非二氢吡啶类可能更好 可减轻交感神经活性 药物治疗 ACEI除涉及RAS和K KS外 还有功能上 B作用ARB除阻滞来自ACE和非ACE途径ATII与AT1受体结合外 还有功能上 B和内皮素受体阻滞作用 新型的降压药物 血管紧张素II受体拮抗剂 ARB药代动力学比较 美卡素 替米沙坦 独特的化学结构 氯沙坦 活性成份E3174 结构上结合异芳香替代物后 美卡素 分子结构呈正负电荷均衡 新型血管紧张素II受体拮抗剂美卡素 替米沙坦 正负电荷均衡的独特结构 与AT1拮抗剂的理论构象极其相似 更好识别AT1受体高效的受体阻断作用紧密的受体结合力 解离速度减慢 即使是高浓度AII无法将其轻易置换 美卡素 高效 紧密地抑制AII受体 美卡素 替米沙坦 是真正半衰期为24小时的ARB 独特的化学结构决定了美卡素高选择性的AT1受体亲和力 高效但可逆的受体阻断作用 ATII升压作用完全被美卡素抑制 美卡素80mg对舒张压的抑制程度 80 与受体结合点解离缓慢 降压效应持久 美卡素80mg对ATII的最大抑制作用可以保持24 48小时 美卡素 替米沙坦 谷 峰比值卓越 真正24小时平稳降压 美卡素 卓越的药代动力学 Circulation2001 103 904 912 Sul 1JournalofASCP2000Vol 15 是 是 是 否 否 食物是否影响吸收 53 93 17 12 500 分布容积 L 1 5 2 2 4 3 4 0 5 1 Cmax达峰时间 小时 11 15 5 9 6 9 24 半衰期 小时 伊贝沙坦 缬沙坦 氯沙坦 美卡素 是 否 是 是否为活性药物 AmJCardiol1999 84 7K 12K 美卡素 24小时强效降压 Lacourci reetal BloodPressureMonitoring1998 3 295 302 美卡素 24小时强效降压 等同氨氯地平 时间 安慰剂 n 58 替米沙坦 40 80mg n 62 氨氯地平 5 10mg n 65 08 0012 0016 0020 0024 0004 0008 00 血压 mmHg 1601401201000 用药12周后 收缩压变化 BloodPressureMonitoring1998 3 295 302 美卡素 较氨氯地平更好控制夜间及清晨舒张压 氨氯地平5 5 10mg n 65 p 0 05 Mallionetal JHumHyperens1999 13 657 664 p 0 05与安慰剂比较 p 0 05与安慰剂和氯沙坦比较 血压变化值 mmHg 24小时平均值 白天 夜晚 清晨 0 4 6 8 10 12 16 安慰剂 n 53 氯沙坦50mg n 50 替米沙坦80mg n 52 美卡素 24小时强效降压 优于氯沙坦 用药6周后 收缩压变化 血压变化值 mmHg p 0 05与安慰剂和氯沙坦比较 Mallionetal JHumHyperens1999 13 657 664 收缩压18 24h 舒张压18 24h 0 4 8 12 16 0 4 8 12 16 血压变化值 mmHg 安慰剂 n 53 氯沙坦50mg n 50 替米沙坦80mg n 52 美卡素 服药末6小时降压优于氯沙坦 降压幅度 mmHg 0 2 4 6 8 10 12 收缩压 舒张压 P 0 01 美卡素 80mg n 199 缬沙坦80mg n 197 动态血压监测末6小时的血压 CanJCardiol2000 Vol16 No 9 1 10 美卡素 持续降压 疗效优于缬沙坦 Drugs2001 61 10 1501 29 美卡素 24小时强效降压等同氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 美卡素 良好的临床耐受性 MicardisProductMonograph1999BoehingerIngelheimPharmaceuticalsInc Redgefield CT 美卡素 替米沙坦 与氯沙坦治疗轻中度高血压疗效和安全性的比较 上海中山医院北京北大三院上海瑞金医院北京友谊医院上海华山医院北京中日友好医院武汉同济医院 ChineseJofCardio 2002vol12738 742 美卡素 替米沙坦 美卡素III期临床研究 研究设计 随机双盲 安慰剂对照 双模拟平行分组 共入选330例高血压患者 ChineseJofCardio 2002vol12738 742 美卡素 持续 强效降压优于氯沙坦 ChineseJofCardio 2002vol12738 742 收缩压降低 舒张压降低 美卡素 氯沙坦 血压下降值 全部P 0 005 P 0 05 2 5 5 0 7 5 10 0 mmHg 9 3 7 9 12 5 14 3 10 9 7 9 9 4 14 3 全部P 0 005 美卡素 优良的临床耐受性 ChineseJofCardio 200