肝性脑病200742

武汉大学欧阳静萍2007.11,第16章 肝功能不全,(Hepatic insufficiency),Clinical Example,患者 男，62岁，20年前患过甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。,查体：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，颈静脉怒张，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可触及，质硬，边缘较钝。脾大在肋下3横指，质硬。叩诊移动性浊音（+）。心肺无异常。食道钡餐显示食道下段静脉曲张。化验：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨120 g/dl。,问题:1. 患者可能患什么疾病？2. 患者主要临床表现是如何产生的？3. 针对该患者可采取哪些治疗措施？,讲述内容,1.1.概述2.1.病因和分类3.1.肝功能不全综合征机体的功能代谢变化4.1.肝性脑病,1.1.概 述,肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因肝细胞严重损肝各种功能严重障碍,肝功能衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段 常伴有肝性脑病和肝肾综合症,1.1.1.肝脏的功能,代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素分泌：胆汁合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶解毒：毒物，药物，激素，代谢废物,枯否细胞：,杀灭细菌、病毒，清除内毒素,肝实质细胞：,2.1.病因和分类,2.1.2.药物,2.1.3.酒精,2.1.1.感染,2.1.4.遗传代谢障碍,2.1.5.免疫抑制,3.1.肝功能不全综合征机体的功能代谢变化,3.1.1.物质代谢障碍（1）糖代谢障碍 （2）脂类代谢障碍 （3）蛋白质代谢障碍 （4）维生素代谢障碍,肝脏的主要功能及功能障碍的后果,3.1.1.物质与能量代谢障碍,1、低血糖症,饱食后：合成糖原(肝糖原约5%/肝重) 空腹时：肝糖原分解，释放出血糖饥饿时：糖异生作用加强，供应血糖 肌肉蛋白质分解,2、低蛋白血症,低蛋白血症促进肝性腹水形成,3、低钾血症,醛固酮灭活减少,4、低钠血症,有效循环血量减少,ADH灭活障碍,3.1.2. 胆汁分泌和排泄障碍,高胆红素血症,肝细胞内胆汁淤积症,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄均由肝细胞完成。,黄疸,3.1.3.激素代谢紊乱,激素的灭活：雌激素、醛固酮、抗利尿激素,蜘 蛛 痣,发生部位：脸部、颈部、手部特征： 痣的中心为一小红点， 周围放射状细丝， 直径约022厘米。 压迫痣的中心，可以使整个蜘蛛痣全部消失 见于：慢性肝炎和肝硬化患者如果用细的尖硬物去,机制:体内雌性激素过多,3.1.4.凝血与纤溶障碍,凝血因子合成减少,凝血因子消耗增多,血循环中抗凝物质增多,原发性纤溶,血小板的量与功能异常,出血倾向,3.1.5. 免疫功能障碍,肠源性内毒素血症 （intestinal endotoxenia）,1 、内毒素入血增加：（1）侧枝循环建立（2）肠壁水肿,肠粘膜屏障障碍2、内毒素清除减少,4.1.肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE),4.1.1.概 念 继发于严重肝病的神经精神综合征,同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE,病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变,肝性脑病患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致,数种假说试图揭示其奥秘,4.1.2.分 期,（意识障碍程度、神经系统表现、脑电图改变）,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,肝昏迷=肝性脑病？,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,严 重 肝 病,脑 病,？,门脉性肝硬变坏死后性肝硬变重型病毒性肝炎原发性肝癌严重的胆道感染晚期血吸虫病,氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说 -氨基丁酸及其受体的作用协同作用学说,4.2.1.发病机制,4.2.2.氨中毒学说 (ammonia intoxication),严重肝病时尿素合成障碍，血氨升高；增高的血氨通过血脑屏障进入脑组织，从而引起脑功能障碍。,提出依据,80%的肝昏迷患者血氨升高,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变,中心论点,肝功能严重受损,尿素合成障碍,血氨水平升高,进入脑组织中氨增多,脑功能障碍,1、氨的正常代谢,体内氨的来源：1. 各组织器官中氨基酸及胺类分解氨基酸经脱氨基作用产生的氨胺类、嘌呤、嘧啶的分解也可以产氨2. 肠道吸收 肠内未被消化的蛋白质未被吸收的氨基酸扩散入肠道的尿素3. 肾小管上皮细胞泌氨,体内氨的清除(鸟氨酸循环),2NH3+CO2 +3ATP + 3H2O=CO(NH2)2+2ADP +AMP+2Pi+PPi,正常人血氨的来源与清除,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,NH3,鸟AA 循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰胺酶,75%,25%,NH3,产生 肠道 肾脏 肌肉清除 尿素循环, 其他,2、 血氨增加的原因,肠道产氨,肌肉产氨,肾脏产氨,出血、细菌丛生,肌肉活动增加 腺苷酸分解,肾功能障碍,（1）氨生成增加,鸟AA循环,NH3,NH3,NH3,氨生成过多, 肠黏膜淤血、水肿，菌群活跃上消化道出血合并肾衰弥散至肠道的尿素 肌肉产氨,鸟氨酸循环障碍 ATP 酶受损门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环,（2）氨清除不足,鸟AA 循环,尿素,NH3,NH3,3、氨对脑组织的毒性作用,（3）干扰神经细胞膜离子转运,消耗a-酮戊二酸，干扰三羧酸循环;消耗NADH，使呼吸链生成ATP减少;谷氨酰胺合成，消耗ATP ;丙酮酸、 a-酮戊二酸脱氢酶系受抑制，影响三羧酸循环。,（1）干扰脑能量代谢,（2）干扰脑内神经递质,兴奋性递质(谷氨酸，乙酰胆碱)抑制性递质(r-氨基丁酸),（1）干扰脑能量代谢,干扰脑的能量代谢,乙酰辅酶A 生成减少,消耗-酮戊二酸,消耗NADH,消耗ATP,（2）干扰脑内神经递质,（3）对神经细胞膜的抑制作用,兴奋性递质(谷氨酸，乙酰胆碱)抑制性递质(r-氨基丁酸),氨中毒学说的挑战,1. 20%肝昏迷患者血氨正常 部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3. 暴发性肝炎患者血氨水平与临床 表现无相关性,4.2.3.假性神经递质学说,部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性,用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复,提出依据,脑干网状结构是维持意识的基础,大脑皮质,间脑,脑干网状结构,上行神经冲动,多次更换神经元,次级神经元,神经递质,突触,正常及假性神经递质,肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动传递发生障碍,次级神经元兴奋,真性神经递质,突触,次级神经元无法正常兴奋,假性神经递质竞争结合受体,突触,Nomal,Hepatic failure,脱羧酶,苯乙胺,苯丙氨酸,酪氨酸,酪胺,肝脏单胺氧化酶,氧化分解,肠道,-羟化酶,苯乙醇胺,对-羟苯乙醇胺,-羟化酶,脑,多巴,多巴胺,去甲肾上腺素,酪氨酸羟化酶,脑,假性神经递质生成的机制,酪氨酸脱羧酶,正常与假性神经递质的产生,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,扑翼样震颤,芳香族氨基酸(AAA) 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,支链氨基酸(BCAA) 亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸,4.2.4.血浆氨基酸失衡学说,中心论点,假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战,1. 大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷； 肝病（无脑病）患者BCAA/AAA均降低3. 部分肝性脑病患者+ BCAA，纠正失衡，脑病未见改善,肝功能衰竭, GABA 1. 血液和脑组织中GABA含量 肠道来源 GABA 在肝内清除 BBB 对 GABA的通透性 脑内GABA含量 2. 脑突触后膜 GABA 受体,4.2.5.-氨基丁酸学说,GABA是最主要的抑制性神经介质,GABA作用示意图,Cl通道开放细胞静息电位超极化突触后抑制,血氨,血氨,胰高血糖素,胰岛素,BCAA/AAA,GABA能神经传导,氨基丁酸转氨酶,脑内GABA,GABA毒性,脑内谷氨酰胺生成,氨基酸代谢紊乱,促进,高血氨形成与维持,分泌,(+),(+),（-）,4.3.诱发因素,上消化道出血,利尿, 放腹水过多、过快,镇定、止痛、麻醉剂使用不当,过量的蛋白质饮食,氮质血症,感染,4.4.防治原则,4.4.1.病因防治,4.4.2.消除诱因 恰当使用麻醉、止痛、安眠镇定等类药物控制上消化道出血和感染避免快速和大量的排钾利尿和放腹水注意纠正水、电解质、和酸碱平衡失调,4.2.3.减少肠内毒素的生成和吸收,4.2.4.促进有毒物质的代谢清除,4.2.5.其它对症处理,Clinical Example,患者，男，62岁，20年前患过甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不适伴隐痛及食欲不振入院，检查肝肋下1cm，肝功能正常，经治疗后症状好转出院。5年前上述症状加重，进食时上腹部不适感加重，有时伴恶心、呕吐，症状反复持续至今。1d前在饭店进食大量肉类后出现恶心、呕吐，进而出现神志恍惚、烦躁不安。遂急诊入院。,查体：神志恍惚，步履失衡，烦