缺血-再灌注八年

缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI),西安交通大学医学院生理与病理生理学系王世捷W,病例 患者，男，58岁，因胸闷、大汗40min入急诊。患者于上午7时突然胸闷伴大汗。含服硝酸甘油不缓解。上午7时40分来诊。体检：意识清楚，血压80/55mmHg，心率55次/min，律齐。 既往有原发高血压病史10年。 心电图示：急性前壁心肌梗死。 给予扩冠，降脂，心肌营养治疗。联系急诊PTCA。术中冠脉造影显示左前降支连续性中断，90%狭窄。球囊扩冠后，患者立即出现室颤，给予300J除颤一次，恢复窦性心率。术中反复发作室颤及室性心动过速，给予除颤及利多卡因后转变为窦性心率，生命体征逐渐平稳。,1年，Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎，恢复血流，部分动物室颤而死亡。,简 史,认识就从这简单现象开始,年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念,在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重,6年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉搭桥血管再通后病人发生心肌细胞反常性坏死。年，Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时，粘膜损伤更严重。,缺血的组织、器官经恢复血液灌流后，不但不能恢复其功能和结构，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象, 称为缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）,简称再灌注损伤。,概念：,从实践到理论地总结,缺血-再灌注损伤的现象,氧反常 （oxygen paradox）,用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重。,钙反常 （calcium paradox）,预先用无钙溶液灌流大鼠心脏2min，再用含钙溶液进行灌流时心肌细胞酶释放、肌纤维过度收缩及心肌电信号异常。,pH反常 （pH paradox）,缺血-再灌时，迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血-再灌注损伤。,1、全身性：休克微血管痉挛解除，心肺复苏； 2、组织器官：器官移植及断肢再植术后等。3、某一血管再通：动脉搭桥术、介入性心脏手术PTCA、溶栓疗法等 。,第一节 缺血一再灌注损伤 的原因及条件,一、原因：组织器官缺血后恢复血液供应,l. 缺血时间 2侧支循环 3需氧程度 4再灌注条件：压力、温度、酸碱度、 钠离子、钙离子,二、影响因素,缺血的时间和程度 缺血后恢复再灌注距缺血的时间长短是影响再 灌注损伤的重要条件，过长或过短均不易发生； 再灌注损伤的发生与组织缺血程度有关，缺血程 度越轻则再灌注损伤越轻； 不同器官或不同种属动物对再灌注损伤的耐受性 不同，心脑等氧需求量较高的组织较易发生再灌 注损伤，动物越小则耐受时间越短。,2. 缺血器官自身状况 有较丰富的侧支循环；缺血前能量储备多或储钙少的器官耐受缺血-再灌注损伤的能力强；经缺血预处理的器官（指短暂缺血510min后，恢复血流再灌注），组织对随后出现的更长时间的严重缺血可产生耐受。 3. 耗氧量 耗氧程度较高的器官易发生再灌注损伤，且程度较重；器官缺血前有功能状态改变如严重心肌肥厚等，易发生再灌注损伤。 4. 再灌注条件 低压、低温(25)、低钙、低钠和低PH液再灌注，可显著减轻再灌注损伤。,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,微血管损伤和白细胞的作用,钙超载,自由基生成增多,的发生是多机制,协同作用所致。,（）自由基的概念与类型 1. 概念： 自由基（free radical）是指在外层 电子轨道上含有单个不配对电子的原 子、原子团和分子的总称。 自由基是一类瞬变形成的在生物体内多种类、 极高活性的过渡态中间产物。,自由基的生成增多,离子键异裂解离生成正离子与负离子； AB A + + B HOH H + + OH 离子键均裂生成外层轨道含奇数电子的原子或原子团 AB A + B HOH H +O H ( OH ) 容易接受电子的原子、原子团或分子易生成自由基，氧是体内最重要的受电体之一。,. . .,. . .,O2 + e O2 . ( 超氧阴离子自由基， （，） （，） superoxide radical） O2 +2e +2H+ H2O2 O2 +3e +3H+ H2O + OH (羟自由基， hydroxyl radical) O2 + 4e + 4H 2H2O O2 + 光量子 l O2 (单线态氧)（，） (， or ， ),2.氧自由基与活性氧 分子氧在还原过程中生成的自由基为氧自由基(oxygen free radical)。 分子氧在还原过程中生成的一系列高活性的中间产物，包括氧自由基、过氧化氢和单线态氧，为活性氧（reactive oxygen)。 3.其它自由基 氧自由基与多价不饱和脂肪酸双键间的亚甲基反应，生成中间代谢产物脂质过氧化物，包括烷自由基(L)、烷氧自由基（LO ）、烷过氧自由基（LOO ）等，称为脂性自由基。 体内还存在氯自由基（Cl ）、甲基自由基（CH3 ）和NO等自由基。,4.氧自由基的生成和清除 O-2的生成 自然氧化 如CytC、Hb、Mb、CA等在自然 氧化过程中可生成O-2 HbFe2+ HbFe3+ O-2 酶氧化 黄嘌呤氧化酶（XO）、NADPH氧化酶、醛氧化酶 线粒体 O-2生成的主要场所之一 正常:O2+4e+4H+H2O+ATP 病理:O2+eO-2 +e +2H+H202+e+H+OH+e+H+H20 毒物作用 CCL4、白草枯（除草剂）等作用于细胞。 O-2的生成是其他自由基或活性氧生成的基础,H20,OH的生成 O-2+ O-2+2H+ H2O2+O2单纯性Haber-Weiss反应：反应很慢，很难产生 O-2+H2O2 OH + OH-+O2Fenton型Haber-Weiss反应： O-2 H2O2 OH + OH- OH是活性氧中毒性最强的一种,SOD,SOD,Fe2+ Fe3+,氧自由基的清除 （1）低分子清除剂,胞浆：还原性辅酶,细胞内外水相：半胱氨酸、Vit C、谷胱甘肽,细胞脂质：Vit E、 Vit A,（2）酶性清除剂,过氧化氢酶(CAT),过氧化物酶（H2O2）,超氧化物歧化酶,MnSOD,CuZnSOD,5.自由基反应特点 (1) 自由基化学活性高，在体内存在时间极短，呈现连锁反应。 氧自由基连锁反应生成多种活性氧成份。(2) 氧自由基易与不饱和脂肪酸反应 ( 脂质过氧化反应), 生成脂质过氧化物。,自由基在体内作用,自由基化学性质极为活泼，易于参与氧化、还原反应，特别是其氧化作用极强。,自由基参与体内某些酶促反应、生物活性物质的合成、解毒和机体防御过程。 若自由基在体内生成过多，会造成组织损 伤。在某些疾病（糖尿病、Alzheimer disease）和衰老中，自由基损伤起着重要的作用。,（二）氧自由基生成的机制,1、黄嘌呤氧化酶的形成,2、中性粒细胞呼吸爆发,3、线粒体单电子还原增多,4、儿茶酚胺的自身氧化增强 5、活性氧清除能力下降,1、黄嘌呤氧化酶（XO）的形成,XO的作用： 次黄嘌呤+O2 嘌呤+ O-2 +H2O2XO尿酸+ O-2 +H2O2氧自由基的生成需要三个条件： XO 次黄嘌呤 O2,OH,1、黄嘌呤氧化酶（XO）的形成,XO,XD的作用： 次黄嘌呤 嘌呤,NADH,正常时：血管内皮内 黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO) 10% 黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase, XD)90%,XD,NAD,正常时：血管内皮内 黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase, XO) 10% 黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase, XD)90% 缺血时：ATPCa2+入胞 ATPADPAMP腺苷、肌苷次黄嘌呤再灌注时：带来O2 次黄嘌呤+O2 黄嘌呤+ O-2 +H2O2 XO 尿酸+O-2+H2O2,XD,XO,XO,O2,由于该酶在人心肌组织中活性很低，因此该途径在人再灌注损伤发生中的价值，尚存在争议。有研究证实，人的肺、肝、肠及内皮等组织中该酶含量较高，推测缺血时黄嘌呤氧化酶可由上述组织大量产生，通过体内循环攻击许多器官。,1、黄嘌呤氧化酶（XO）的形成,PMN吞噬：,O2,氧自由基,杀灭病原微生物,正常,NADPH NADH 氧化酶,2、中性粒细胞（PMN）呼吸爆发,呼吸爆发或氧爆发,呼吸爆发: 指吞噬细胞（包括中性粒细胞）吞噬时，摄入O2 的70-90%接受电子（NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化）形成氧自由基，进入吞噬小泡以分解、杀灭吞噬的病原微生物的过程。此过程伴随氧消耗量的骤然增加。,2、中性粒细胞（PMN）呼吸爆发,（1） 组织缺血、细胞膜损伤-激活补体或经细胞膜分解产生多种趋化活性物质（如C3片段、白三烯等），吸引、激活大量中性粒细胞。（2）再灌注时组织重新获得O2供应，发生呼吸爆发（氧爆发），若活性氧生成过多漏出吞噬小泡，则产生的活性氧造成组织细胞损伤。,组织缺血,趋化因子(C3、白三烯等）,PMN,再灌注,氧自由基,O2,细胞损伤,2、中性粒细胞（PMN）呼吸爆发,呼吸爆发或氧爆发,若中性粒细胞中活性氧生成过多，漏出吞噬小泡或吞噬物不能被包裹入吞噬小泡，产生的活性氧将损伤组织。,3、线粒体单电子还原增多,e- e- +2H+ e- + H+ e- + H+,O2 O2 H2O2 OH H2O,-,.,H2O,生理情况O2在线粒体内参于氧化磷酸化，主要经4电子还原生成水，仅约2%氧经单电子还原，生成 O2 。,-,3、线粒体单电子还原增多,(2)血缺氧使呼吸链氧化磷酸化过程传递电子-O2不能经四电子还原生成水，而经单电子还原使氧自由基等活性物质生成,(1)缺血缺氧使ATP含量-Ca2+i , Ca2+进入线粒体增多 -抑制线粒体细胞色素氧化酶系统，线粒体受损,(3)再灌注时提供大量O2-O2仍不能经4电子还原，故经单电子还 原进一步再灌注时线粒体内氧自由基生成,(4)缺氧使抗氧化酶（MnSOD、GSH）活性-氧自由基清除 使氧自由基含量,缺血缺氧,ATP,线粒体内Ca2+,线粒体功能受损,氧自由基,3、线粒体单电子还原增多,细胞色素氧化酶系统功能失调,再灌注,O2,+,SOD,线粒体是再灌注时氧自由基产生的主要来源。,4、 儿茶酚胺的自身氧化,缺血缺氧,儿茶酚胺,调节作用,氧化产物,氧自由基,再灌注,O2,+,（三）自由基的损伤作用,膜脂质过氧化（lipid peroxidation） 破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白功能 促进自由基及其它生物活性物质生成 减少ATP生成 蛋白质功能抑制 破坏核酸及染色体,-SHHS-,CH3-S-,磷脂,穿膜糖蛋白,膜表面蛋白,正常细胞膜结构示意图,氧自由基使生物膜内不饱和脂肪酸过氧化 生成脂性自由基和丙二醛，并可引起生物膜的结构和功能障碍。(1) 破坏膜的正常结构： 膜不饱和脂肪酸减少 膜的液态性、流动性降低，通透性 膜功能障碍和Ca2内流；(2) 间接抑制膜蛋白功能：脂自由基与蛋白质分子反应生成蛋白质自由基，最终导致蛋白质分子的聚合、变性；膜脂质之间形成交联和聚合，间接影响膜蛋白离子转运功能（如钙泵、钠泵及Na-Ca2交换系统） 胞浆Na、Ca2， 造成细胞肿胀和钙超载；,膜脂质过氧化（lipid peroxidation）,(3)膜脂质过氧化可激活磷脂酶C、磷脂酶D，进一步分解膜磷脂；催化花生四烯酸代谢，后者在脂加氧酶和环加氧酶的作用下，形成具有高度生物活性物质（血栓素、白三烯等）增多。(4)细胞器膜结构破坏：溶酶体膜破裂释放溶酶体酶；线粒体肿胀使ATP生成，加重细胞能量代谢障碍。,2. 自由基对生物大分子的损伤和蛋白质功能的抑制：氧化的蛋白质可发生变性、聚合、降解或肽链断裂，而出现酶、受体、离子通道等功能障碍。丙二醛可以作为交联剂，蛋白质及磷脂的交联，通过检测丙二醛的含量可以反应脂质过氧化的程度。 3.损伤核酸及染色体: OH.易使脱氧核糖核酸的碱基修饰、断裂以及发生DNA-DNA、DNA-组蛋白或双股DNA链的股间交联，破坏遗传物质的完整性或限制DNA解链，从而影响遗传信息的表达，导致细胞功能的异常，甚至死亡。,OH,OOH,OH,HOO,OH,HOO,OH,HO,HOO,OH,HO,OH,CH3-S-,O,-S-S-,蛋白质断裂,蛋白质-蛋白质交联,二硫交联,脂质-蛋白质交联,氨基酸氧化,从氧化的脂肪酸释出的丙二醛,脂质-脂质交联,脂肪酸氧化,钙超载,各种原因引起的细胞内钙含量异常并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载（calcium overload）或钙反常。,(一) 细胞内外Ca2+转运平衡的机制,Ca2+进入胞液的途径 顺浓度梯度的主动过程。细胞外钙内流是细胞内钙释放的触发因素，细胞内钙增加主要取决于内钙释放。 （1）质膜Ca2+通道: 电压依赖性Ca2+通道和受体操纵性Ca2+通道； （2）胞内钙库释放通道：三磷酸肌醇（IP3）和ryanodine受体（RYR）系统调控。,两种类型门控离子通道,(一) 细胞内外Ca2+转运平衡的机制,2.Ca2+离开胞液的途径 （1）Ca2+泵的作用:Ca2+-Mg2+-ATP酶。存在于质膜，内质网膜和线粒体膜上。当细胞内钙浓度升高到一定程度，该酶被激活，水解ATP供能，将钙胞内Ca2+外排或转入肌浆网储存； （2）膜Na+- Ca2+交换蛋白：可双向转运，不耗能，主要受跨膜Na+梯度调节。正常生理情况下主要将胞内Ca2+外运； （3）H+- Ca2+交换：主要见于线粒体，可双向转运。 Ca2+ i ，线粒体摄取钙，并排出H+。,维持细胞内外钙稳态的机制,Ca2+,Ca2+,受体依赖性钙通道,电压依赖性钙通道,107M,103M,Ca2+,ATP,ADP,钙泵,Na+- Ca 2+交换蛋白,Ca2+进入胞液的途径,Ca2+离开胞液的途径,肌质网,线粒体,Ca2+,Na+,（二）细胞内钙超载的机制,1 Na+Ca2+交换异常:主要途径 （l）细胞内高Na+对 Na+Ca2+交换蛋白的 直接激活 （2）细胞内高H+对 Na+Ca2+交换蛋白的 间接激活 （3）蛋白激酶 C（PKC）活化对 Na+Ca2+ 交换蛋白的间接激活,细胞内高Na+对 Na+Ca2+交换蛋白的直接激活,缺血,细胞内ATP,钠泵活性,细胞内Na+ ,缺血-再灌注,激活钠泵、Na+ /Ca2+交换蛋白,Na+向外转运， Ca2+运入细胞。,细胞重新获得氧、营养物质供应,+,细胞内 Na+ 升高引起钙超载的机理,ATP , Na+ ,Ca2 + ,细胞内高H+对 Na+Ca2+交换蛋白的间接激活,缺血,缺血-再灌注,无氧代谢,H+生成,组织间液、细胞内pH,组织间液H+ ，而细胞内H+仍很高,跨膜H+浓度梯度差,激活Na+ /H+交换蛋白,H+外流、 Na+内流,继发性激活Na+ /Ca2+交换蛋白,Ca2+内流,钙超载,细胞内H+ 升高引起钙超载的机理, Na+ ,Ca2 + ,H+ ,H+ ,缺血-再灌注损伤时，内源性CA- 生理情况下作用较小的1受体作用相对-激活PLC（磷脂酶C）-磷脂酰肌醇分解-IP3（三磷酸肌醇）-促进内质网/肌浆网等Ca2+库 释放； DG（甘油二酯）-经激活蛋白激酶C (PKC) 促进Na+-H+交换，进而增加Na+-Ca2+交换-Ca2+i肾上腺素能受体活化腺苷酸环化酶-cAMP并激活PKA-促进电压依赖性L型钙通道磷酸化促使胞外Ca2+内流。,蛋白激酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活,Gq,PLC,1,Ca2+,Ca2+,IP3,DG,PKC,H+,3Na+,Ca2+,Na+,肌丝,肌浆网,去甲肾上腺素,PIP2,蛋白激酶C对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活示意图,（2）线粒体及肌浆网膜损伤,2生物膜损伤,（l）细胞膜损伤,通透性；离子分布异常。,细胞膜损伤,缺血,细胞膜外板和糖被膜分离,肌膜失去屏障,Ca2+通透性,正常浓度的含钙液灌流（再灌注）,细胞外Ca2+顺浓度差内流,激活磷脂酶,膜磷脂降解,自由基生成,细胞膜脂质过氧化,膜结构破坏,+,+,线粒体及肌浆网膜损伤,缺血-再灌注,自由基损伤、膜磷脂分解,肌浆网膜损伤,钙泵功能抑制,肌浆网摄钙,胞浆钙浓度,线粒体膜损伤,ATP生成,细胞膜、肌浆网钙泵能量供应不足,（二）钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制,1线粒体功能障碍ATP 2激活磷脂酶 3. 缺血-再灌注性心律失常（室速、室颤） Na+Ca2+交换一过性内向离子流迟后除极 4促进氧自由基生成 5肌原纤维过度收缩收缩带 缺血-再灌注获能、细胞内钙超载肌原纤维过度收缩。 缺血-再灌注缺血期堆积的H+迅速移出 H+对心肌收缩的抑制作用或消除 。,（二）钙超载引起缺血-再灌注损伤的机制,1线粒体功能障碍ATP 钙超载-Ca2+i，刺激线粒体钙泵摄钙 增加细胞ATP消耗； 线粒体内钙盐沉积，干扰线粒体功能。,Ca2+,ATP酶,ATP,磷 脂分 解,膜和骨架 蛋白破坏,染色体损 伤,磷脂酶,蛋白酶,核 酶,2 激活多种钙依赖性降解酶,3. 缺血-再灌注性心律失常（室速、室颤） 通过Na+-Ca2+交换产生一过性内向离子流，在心肌动作电位后形成短暂除极 心律紊乱；,4促进氧自由基生成,钙超载,激活各种钙依赖蛋白,Ca2+依赖性蛋白酶,氧自由基,花生四烯 酸生成,黄嘌呤脱氢酶,黄嘌呤氧化酶,Ca2+依赖性磷脂酶A2,环加氧酶脂加氧酶,缺血-再灌注获能、细胞内钙超载肌原纤维过度收缩。 缺血-再灌注缺血期堆积的H+迅速移出H+对心肌收缩的抑制作用或消除。 肌原纤维过度收缩、断裂，超微结构出现收缩带，生物膜机械损伤，细胞骨架破坏。,5肌原纤维过度收缩收缩带,3.白细胞参与心肌缺血-再灌注损伤的机理,中性粒细胞明显增加，以犬心肌缺血为例，再灌 仅5分钟，心内膜中性白细胞就增加25，缺血轻的组织白细胞集聚减少。 中性粒细胞出现的时间经过与诱导损伤一致。 在再灌注组织中可检测出中性粒细胞释放的全部毒性物质。 用除去白细胞的血液进行再灌注，可以防止水肿产生和减轻再灌注损伤。反之，再激注损伤加重。 抗炎药减轻组织白细胞浸润，可缩小梗塞面积。布洛芬可抑制白细胞浸润，对心肌有保护作用。,3.白细胞参与心肌缺血-再灌注损伤的机理 （一）再灌注时血管内皮细胞与白细胞激活 1.白细胞聚集和激活 细胞膜磷脂降解，释放大量趋化因子 如白三烯、血小板活化因子、补体、激肽等 激活的中性粒细胞，释放炎症介质，有趋化作用 如白介素-1等 2.细胞粘附分子生成增多 （cell adhesion moleculels, CAM ）,.什么是细胞粘附分子 是指由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间以及细胞与细胞外基质之间粘附的一大类分子的总称。.种类 白细胞整合素家族 白细胞功能相关抗原（LFA-1，CD18CD11a） 巨噬细胞分化抗原-1（Mac-1, CD18/CD11b） 糖蛋白150/95（GP150/95, CD18/CD11c）,选择素家族 L-选择素（leucocyte-selectin） E-选择素（endothelium-selectin ） P-选择素 （platelet- selectin ） 免疫球蛋白超家族 细胞间粘附分子（ICAM-1，ICAM-2） 血管细胞粘附分子-1（VCAM-1） 血小板-内皮细胞粘附分子（PECAM-1）,粘附分子表达增多的作用 白细胞滚动 内皮细胞P-选择素 白细胞P-选择素糖蛋白相互作用， 间歇性白细胞和内皮细胞结合 白细胞粘附和聚集 白细胞2整合素与内皮细胞细胞间粘附分子1 白细胞游走到细胞间隙 内皮细胞交汇处表达的血小板内皮细胞粘附分子,WBC通过毛细血管,WBC嵌塞,2.白细胞在缺血-再灌注损伤中的作用,1.粒细胞在微血管内粘聚微血管堵塞，灌注阻力 部分缺血区在再灌注后得不到充分的血液灌流（无复流现象，no-reflow phenomenon）； 2.激活的血管内皮细胞和中性粒细胞释放大量活性物质 （如自由基、蛋白酶、细胞因子等） 微血管损伤 通透性 ，造成间质水肿；细胞受损使其功能障碍； 3.激活的血管内皮细胞和白细胞生成、释放缩血管物质 （ET-1、Ang、TXA2等），而扩血管物质（如NO） 微血管舒缩功能紊乱 促进无复流现象的发生。,目前认为,缺血-再灌注损伤基本机制主要是自由基、细胞内钙超载、白细胞及微循环障碍的共同作用。自由基是各种损伤机制学说中重要的启动因素。细胞内钙超载是细胞不可逆性损伤的共同通路。白细胞与微循环障碍是缺血-再灌注损伤引起各脏器功能障碍的关键原因。,第三节 主要器官缺血再灌注损伤 特点及其防治,一、心脏缺血-再灌注损伤的变化1.再灌注性心律失常 心律失常是心脏缺血-再灌注损伤的主要表现，以室 性心律失常为主。 若心肌缺血范围大、缺血严重、再灌注恢复快，心律 失常发生率就高。 缺血-再灌注损伤不同程度心肌损伤及心肌细胞内 能量缺乏心肌传导性与不应期的暂时不均一性， 心肌细胞纤颤阈降低及心肌电解质紊乱； CA刺激受体使心肌自律性; Na+-Ca2+交换产生一过性内向离子流； 在心肌动作电位后形成短暂除极 心律紊乱。,2.心肌舒缩功能障碍 缺血-再灌注损伤 心肌细胞能量生成、Ca2+转运障碍 心肌兴奋-收缩耦联障碍，心肌静息张力增高(心室舒张末期压力)，而收缩张力显著 。3.再灌注后心肌内能量恢复缓慢。4.心肌纤维中出现严重收缩断裂带；线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、基质内致密物增多；心肌灶性出血坏死。,5.心肌顿抑（myocardial stunning）,心肌再灌注后，心功能一般可恢复，但多数情况下，不是迅速恢复，而是渐进性恢复，甚至延后24周，并且在心功能回升前的一段较长时间内，心肌收缩功能低下，甚至处于“无功能状态”，是再灌注损伤的表现，也是对心肌的保护（通过功能降低而减少耗氧量以限制坏死）。,二、脑缺血-再灌注损伤的变化 脑短时间缺血后再灌注 ROS 大量生成 脑细胞磷脂酶激活，使脑细胞膜磷脂降解，加重脑细胞损伤 病理性慢波； 兴奋性氨基酸（谷氨酸和天门冬氨酸等），而抑制性氨基酸（丙氨酸、-氨基丁酸、牛黄酸等）； 脑水肿及脑细胞坏死。,三、肠缺血-再灌注损伤的变化 肠壁毛细血管通透性和粘膜损伤是肠再灌注损伤的特征。 肠粘膜上皮与绒毛