心脏标志物(cTnI、MYO、NT-proBNP)和PCT的应用长光华医化学发光2015.5.24

心脏标志物和PCT的应用,威士达王钰清2015.05,01,心血管疾病现状和趋势,03,降钙素原（PCT）的临床应用,02,心脏标志物（cTnI、MYO、NT-proBNP）的临床应用,04,长光华医技术平台,C,目录,ONTENTS,心血管疾病现状和趋势,第章,1,日益增长的发病率,在全球CVD在全球大多数发展中国家占死亡原因的首位；心血管死亡约占全球总死亡人数的30%。在中国2百万心肌梗死/年；7百万中风和3百万死亡/年； 70万急性冠脉综合征/年。,1、Circulation. 2007;115:e69-e171. IMAJ. 2006;8:351-352. Ann Intern Med. 2003;139:987-995.2、2007. Accessed September 14, 2010. Health Affairs.2007;26(1):13-24. Heart Disease: a Leading Cause of Death Worldwide. A Web site,心脏标志物（cTnI、MYO、NT-proBNP）的临床应用,第章,2,不同的心脏标志物，在心脏疾病演变中，进行疾病危险等级的分级，以及诊断。,冠脉疾病(CAD),稳定性心绞痛,不稳性心绞痛,心肌梗死,心力衰竭,同型半胱氨酸 CRP,CRP,肌钙蛋白,肌钙蛋白 CK-MB 肌红蛋白,肌钙蛋白 BNP,心脏标志物概述,心脏标志物在心梗发生后的释放过程,在急性心肌梗塞(AMI)发生后cTnI很快就释放到血液里，其释放模式类似于肌酸激酶同工酶（CK-MB），即在急性心肌梗塞发生4-6小时后开始释放。但是血液中CK-MB水平在发病36-48小时后恢复至正常值，而心肌钙蛋白I能在发病后6-10天保持高水平存在。,心肌梗死,冠状动脉闭塞，血流中断，使部分心肌因严重的持久性缺血而发生局部坏死。临床上有剧烈而较持久的胸骨后疼痛，发热、白细胞增多、红细胞沉降率加快，血清心肌酶活力增高及进行性心电图变化，可发生心律失常、休克或心力衰竭。由于早期症状不典型，约35%的患者并无胸痛症状，约25%的患者没有心电图的特征性变化，因而常被误诊。,心肌梗死/心肌梗塞,心肌梗死,心梗诊断，首选标志物：cTnI 和 MYO,什么是肌钙蛋白 I ？,心肌的结构性蛋白 高度的心脏器官特异性和临床特异性 心肌损伤的早期最敏感指标,心脏病诊断领域新进展,1979年: WHO给心肌梗死（MI）的定义是： 具备下列 3项中的2项：典型症状 （例如：胸痛）心肌酶连续阳性（GOT，LDH，CK，CK-MB）典型的心电图表现（新的ST段改变）,心血管标志物检测是三种方法之一，测定的是酶而不是肌钙蛋白。,心脏病诊断领域新进展,2000年: ESC/ACC （欧洲心脏病学会/美国心脏病学会）共识指南重新定义如下：生物标志物典型的升高和逐渐降低 （肌钙蛋白）或者迅速升高和降低 （CK-MB），伴有至少下列一项：典型症状 （例如：胸痛）典型的ECG表现 （ST段, Q波）,心血管标志物检测是主要方法：测定的是肌钙蛋白或CK-MB,心脏病诊断领域新进展,2007年: ESC/ACCF/AHA/WHF联合提出了心肌梗死的通用定义:检出心血管标志物检测（最好是肌钙蛋白）升高和/或降低，至少1次测定值超过第99百分位的数值，伴有下列至少一项：缺血症状ECG改变影像学证据,血液检测是主要方法，最好测定肌钙蛋白,肌钙蛋白I （cTnI）的临床应用,欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）以及世界心脏联盟（WHF）共同组建了全球工作小组，更新了心肌梗死的通用定义。 根据新定义，当cTn浓度高于健康人群参考范围上限的第99百分位值此时的不精密度（以CV表示）应10%，且临床上具有心肌缺血表现，或者有ECG的特征性改变时，即可诊断为心肌梗死。 这意味着cTn已成为诊断心肌梗死的首选生物标志物。,心脏病诊断领域新进展,NACB Writing Group Members Apple et.al (2007). Clinical Chemistry (53): 547 551Apple et.al (2005). Clinical Chemistry (51): 2198 - 2199,1个判断标准, 第99百分位数，建议该标准作为cTn测定的最佳判断标准cTn结果超过判断标准的 ACS患者应当看作有心肌损伤，属于高危患者cTn测定在第99百分位数应当争取有 10%的变异系数 （CV) ，但专家共识支持用第99百分位数作为判断标准，无论这项测定的精确度是否10%,2007美国临床生化检验学会（NACB）指南与通用定义相符,根据这些发现，我们的看法是：临床实践中只能 用第99百分位数这个临界值作为cTn测定的判断标准由于测定结果的不精确度差异而连续监测过程中判断错误的情况很少，所以不太可能影响临床判断,肌钙蛋白I （cTnI）的临床应用,cTnT和cTnI为心肌细胞特有，是急性心肌梗死发生后出现较早且特异性高的标志物。 2002年公布的“心肌损伤标志物的应用准则”中建议：将心肌肌钙蛋白(cTnT、cTnI)取代CK-MB成为检出心肌受损的金标准。 骨骼肌损伤（如创伤或外科手术）引起的心肌肌钙蛋白假阳性者极少，当CK-MB正常或轻度升高时，心肌肌钙蛋白有助于鉴别心肌损伤。 与CK-MB相比，TnI、TnT对心肌损伤的诊断敏感性更高，特异性更强，持续时间更长。随着对心肌肌钙蛋白的深入研究，无论是对心肌的特异性还是敏感性，肌钙蛋白被认为是目前最好的确定标志物，它正逐步取代CK-MB成为AMI的诊断“金标准”。,cTnI与cTnT的区别,cTnI与cTnT的区别： 1）cTnI比cTnT分子量小, 在心肌损伤时更易漏出, 但二者在血中升高时间并无差异,在诊断效能和临床用途上也相同。 2）cTnI窗口期更长, 可达14d。由于其些骨骼肌疾患时亦可表达cTnT。故认为cTnI更具心肌特异性。cTnI为心肌损伤的首选标志物 变化规律：AMI发病后48h，血清cTnI开始升高，达峰值时间为1216h，升高幅度为2050倍，恢复至参考范围时间为510d。,肌钙蛋白I （cTnI）的临床应用,检测心脏毒性的灵敏度提高，测到TnI的时间比TnT早,Adamcova et al. Toxicology 237:218-228; 2007,结论: 随着心脏毒性增加，TnI可检测到肌钙蛋白明显升高的时间早于TnT检测 (5 weeks vs 8 weeks),背景:有些药物，如蒽环类抗癌药，可引起心脏毒性cTn I 或cTn T具备几乎绝对的心肌特异性，另外临床灵敏度也很高，可用作测定药物诱发心脏毒性的生物标志物,肌钙蛋白I （cTnI）的临床应用,TnI检测，结果的临床灵敏度都明显比TnT检测好：“心脏肌钙蛋白I测定的抗体构型可确定其临床的应用效果。” James et al Clin Chem (2006) 52:832 (Venge paper)“心脏肌钙蛋白I的测定经过改进，比其他坏死标志物的测定项目更灵敏”Ravkilde et al., Scand J Clin Lab Invest 2007, First Article, 1-5“心脏肌钙蛋白可用作药物诱发心脏毒性的灵敏指标。在反映心脏毒性方面cTnI比cTnT好” Adamcova et al. Toxicology (2007) 237:218-228,肌钙蛋白I （cTnI）的临床应用,肌钙蛋白I （cTnI）的临床应用,cTnI的优点： cTnI存在心肌细胞中，cTnI在骨骼肌受损时无交叉反应。因此特异性高。灵敏度高，在发病1272h内，cTnI敏感度100%，72150h内为70%。,临床意义：1.仅存在于心肌中，特异性高，是检测心肌梗死的重要标志物2.有较长的窗口期，在血液中存在10-14天，便于入院前后的动态监测3.心肌损伤6-8小时后，即可在外周血测得，敏感性高于CK-MB4.其在4小时之内，由于敏感性低于MYO，推荐与MYO联合检测,肌红蛋白（MYO）的临床应用,肌红蛋白MYO: MYO是横纹肌和心肌细胞内的一种含亚铁血红素的蛋白质，在正常人中血中含量甚微，当心肌和骨骼肌损伤时，MYO从损伤细胞中释放入血而升高。 MYO主要由肾脏代谢和清除。,肌红蛋白（MYO）的临床应用,临床意义：1.是急性心肌梗死（AMI）早期诊断的重要标志物，其出现早（2h），敏感性高。2.是AMI溶栓治疗、诊断再梗死以及梗死有无扩展的指标。3.对AMI的阴性预测值达到100%，美国纽约心脏病协会建议胸痛后2-12h内动态监测血清MYO阴性可以排除AMI。4.其升高还见于其他心脏疾病、甲状腺功能减退、肾功能不全等，另由于其半衰期短，推荐与心肌肌钙蛋白I(cTnI)联合检测。,肌红蛋白（MYO）的临床应用,在AMI 1-3小时内MYO已开始升高，6小时明显上升，4-12小时达高峰，可高达正常值的5-7倍，其回落时间为18-30小时。 发病12小时内诊断符合率为92-100。 其升高幅度和持续时间与梗塞面积及程度密切相关。由于MYO在其它疾病中也可见到升高，因此对AMI的诊断缺乏特异性，最好与cTnI同时检测以提高诊断的特异性。特点：诊断窗口期较早 敏感性强 特异性差,肌红蛋白（MYO）的临床应用,出现早（2h），敏感性高，急性心肌梗死（AMI）早期诊断的重要标志物，对AMI的阴性预测值达到100%，美国纽约心脏病协会建议，胸痛后2-12h内动态二次监测血清MYO阴性可以排除AMI； MYO升高还见于其他心脏疾病、甲状腺功能减退、肾功能不全等（不特异），另由于其半衰期短，推荐与心肌肌钙蛋白I(cTnI)联合检测。,肌红蛋白（MYO）的临床应用,变化规律：当AMI发生后胞质中MYO释放入血,2h即升高,69h达高峰,2436h恢复至正常水平。,肌红蛋白（MYO）的临床应用,1、急性心肌梗死（AMI）MYO对AMI的阴性预测值高达100%，在胸痛发作212h内, 如果MYO呈阴性可排除AMI。2、急性心肌梗死溶栓治疗3、判断再梗死4、骨胳肌损伤5、对伴肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭或血清MYO增高的慢性肾功能衰竭有诊断意义6、严重的充血性心功能不全、心肌炎时MYO也可升高。,心衰,狄兰.托马斯,蒋介石,伊丽莎白.泰勒,聂荣臻,叶利钦,詹姆斯.门罗,詹姆斯.布朗,心 衰,心衰是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、心肌病、血流动力负荷过重、炎症等)引起心肌结构和功能的变化。 最后导致心室泵血和/或充盈功能低下。,流行病学特点,患病率高死亡率高医疗费用更高,心功能变化疾病的最佳指标,心功能变化疾病的最佳指标NT-Pro BNP,NT-ProBNP的临床应用,NT-proBNP -心功能变化疾病的最佳指标,NT-ProBNP的临床应用,NT-proBNP的临床意义-心力衰竭的唯一客观指标,NT-ProBNP的临床应用,NT- pro-BNP 升高见于很多心血管疾病 包括：心肌病变：收缩性心力衰竭和舒张性心衰，心肌肥厚，心肌纤维化或疤痕，心肌侵润性病变等；心脏瓣膜病变：二尖瓣狭窄或返流，主动脉瓣狭窄或返流，三尖瓣返流，肺动脉瓣狭窄；心腔大小：心室扩大，心房扩大；充盈压增大：心房，心室，肺血管；缺血性心脏病：冠状动脉缺血；心律失常：心房纤颤或房扑；心包疾病：心包积液或填塞，缩窄性心包炎；先心病：心腔内异常通道，狭窄性病变等。NT- pro-BNP 升高也见于一些非心血管疾病 例如：急性呼吸窘迫综合征、睡眠呼吸暂停综合症，贫血、败血症、烧伤、卒中和肾功能异常，休克等。,NT-ProBNP的临床应用,心衰的诊断 心衰预后与监视的评估 急性冠脉综合征的危险分类 早期/轻度心脏功能不全,BNP与NT-proBNP的合成与分泌,NT-pro-BNP的预后价值,NT-pro-BNP作为一类生物标志物能够提供心衰患者预后的信息，单次检测可以有助于诊断和疾病的初步判断，二次或以上的监测能够提供更多信息。持续升高NT-pro-BNP；从低值到高值，表明疾病进展，再住院率及死亡率较高。NT-pro-BNP从高到低，或一直处于低值，则再住院率及死亡率较低。 心衰患者经过理想的治疗，NT-pro-BNP 维持在某一水平，可视为基线或“干水平”，即患者能够达到的最好结果，也可以作为判断预后的依据。,NT-proBNP与BNP的差异,降钙素原（PCT）的临床应用,第章,3,脓毒血症的定义,Chest 1992; 101: 1644-55,ACCP: American College of Chest PhysiciansSCCM:Society of Critical Care Medicine,细菌感染的最佳指标,细菌感染的最佳指标降钙素原（PCT）,什么是 PCT？,1,116 a.a 116个氨基酸组成蛋白质Precursor of calcitonin 血清降钙素前体 Half life = 20-24 hr 半衰期20-24h MW: 14.5kDa 分子量：14.5kDa,PCT 的来源,1,PCT来源,感染后 PCT 的产生与释放,Thyroidal C-cells,Your Fat!,Linscheid P, et al Crit Care Med 04; 32: 1715-21Endocrinology 03; 144: 5578-84 & 05; 146: 2699-708,F E V E R,PCT对细菌性感染浓度升高PCT对非细菌性感染低水平浓度,细菌感染后PCT浓度快速升高,Procalcitonin(PCT) 快速上升 : 3-4 hours 快速下降,半衰期接近24小时 快速回馈反应治疗成效 (每24小时降低50%浓度),Cytokines ( IL-6, IL-10, TNF-)白细胞介素,快速上升,下降 CRPC反应蛋白延迟释放,下降,哪些情况下 PCT 会升