帕金森病的诊断与治疗简介华中科技大学同济医学院协和医院曹学兵

帕金森病的诊断与治疗简介,华中科技大学同济医学院协和医院 神经科曹学兵,2017/11/15,47-2,内容,主要表现诊断标准与新认识常用药物简介治疗措施概况何时开始治疗如何开始（起始治疗的方案）后期治疗非运动症状的治疗,2017/11/15,47-3,概 况,帕金森病（Parkinsons disease, PD） 震颤麻痹（paralysis agitans）中老年常见神经变性病1817年James Parkinson首报近10年发病机制/治疗手段有长足进步几个指南的出台,2017/11/15,47-4,PD临床特征,运动症状(DA神经元减少50%以上)运动减少/运动不能僵直静止性震颤姿势平衡障碍,非运动症状(累及胆碱能、肾上腺素能、5-HT、GABA)精神：抑郁，焦虑，认知损害，幻觉，淡漠，睡眠紊乱 自主神经：便秘，血压偏低，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍,2017/11/15,47-5,帕金森病的诊断标准,运动减少： 随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度和幅度均降低至少符合下述一项： (1)肌肉僵直； (2)静止性震颤4-6Hz； (3)姿势不稳（非原发性视觉、前庭功能、脑功能及本体感觉功能障碍造成）还需要至少符合下列各项条件中3个或3个以上(1)单侧起病； (2)静止性震颤；(3)逐渐进展；(4)发病后多为不对称性受累；(5)对左旋多巴治疗反应非常好(70-100%);(6)左旋多巴导致的严重的异动症；(7)左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上；(8)临床病床10年或10年以上,2017/11/15,47-6,排除非帕金森病的标准帕金森叠加综合症继发性帕金森综合症,2017/11/15,47-7,不可逆性神经变性病并不是所有帕金森病样临床症状的病人都有同样的病理表现多系统变性过程神经病理改变存在于广泛的大脑区域多种临床症状（一般对左旋多巴有反应，但大部分可以没有）在晚期PD，非多巴胺能临床特征掩盖了使用左旋多巴替代治疗有效的临床特征考虑采用实验性的神经保护治疗,重新认识帕金森病,2017/11/15,47-8,Brank病理分级及意义,帕金森病早期病理改变并非始于黑质致密部运动前期1：(延髓：IX,X运动神经背核，前嗅核；嗅球；中央网状带)嗅觉障碍运动前期2：(延髓和脑桥被盖：尾状核、中缝核、基底前脑、蓝斑蓝斑下区复合体)睡眠，头痛、运动减少、情感运动前期3：（中脑黑质致密部）色觉；体温调节、认知、抑郁、背痛期4：四主症期5：（新皮层）运动波动，频发疲劳期6：（新皮层）错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,重新认识帕金森病,H.Brank et al.Neurology of Aging 24(2003)197-211 Neurology 2007;68:948-952,2017/11/15,47-9,病因、病机早期临床症状学、早期诊断： 早期PD:H&Y 0.5-1.5级？ 嗅觉减退in 80-100%非痴呆PD病人 嗅觉率分辨鉴定 50无嗅觉，35重度，15中度生物学标记的形成临床特征的对症治疗 并非起源于黑质多巴胺的缺乏 开辟神经变性和神经保护性治疗途径,重新认识帕金森病,2017/11/15,47-10,1、帕金森病四主症的出现已是疾病病理分级的中晚期2、帕金森病的非运动症状可能独立于运动症状发生且 早发于运动症状3、帕金森病需要早期发现、早期诊断、早期治疗4、帕金森病治疗目标不仅要缓解运动症状，还要治疗 非运动症状和预防运动并发症的发生。,重新认识帕金森病小节,2017/11/15,47-11,治疗,2017/11/15,47-12,指南的制定基础不同,2017/11/15,47-13,综合治疗,药物治疗手术治疗移植和基因治疗 康复治疗心理治疗,左旋多巴DR激动剂MAO-B抑制剂COMT抑制剂金刚烷胺抗胆碱药神经保护治疗：抗氧化剂自由基清除剂铁螯合剂等,胚胎黑质细胞移植肾上腺髓质移植基因治疗：TH基因、BDNF基因,丘脑损毁术（-刀，细胞刀）苍白球损毁术脑深部电刺激术(DBS),2017/11/15,47-14,药物治疗,首选、主要手段效果：仅缓解症状 无法阻止疾病的进展，无法治愈原则：最小剂量达到满意效果 保护性治疗分类 症状性治疗,2017/11/15,47-15,用药原则,原则：剂量滴定、细水长流、不求全效选药：病情、年龄、职业、经济剂量：最小满意量，个体化目标：延缓进展、控制症状 延长症状控制的年限 减少药物副作用和并发症,2017/11/15,47-16,保护性治疗,目的：延缓疾病发展、改善症状时机：确诊即应用药物： 司来吉兰+Vit E：延缓进展（9个月） 推迟L-dopa使用时间（DATATOP） 神经保护有？无？ 多巴胺受体激动剂：研究肯定 辅酶Q10：延缓疾病恶化（1200mg/d）,PD患者的神经保护和治疗选择AAN循证回顾-2006,左旋多巴不会加速疾病的进程没有一种治疗具神经保护作用没有证据支持维生素或食物添加剂能够改善PD的运动功能锻炼可能有助于改善运动功能言语治疗可能有助于改善音量没有一种手法治疗有助于PD运动症状的治疗,NEUROLOGY 2006;66:976982,2017/11/15,47-18,治疗帕金森病的常用药物,1、苯海索：安坦artane 2mg/片：中枢抗胆 碱作用震颤、强直都有效2、金刚烷胺amantadine:非特异性NMDA受 体拮抗剂；拮抗多巴胺重吸收3、美多芭(多巴丝肼):苄丝肼左旋多巴 (1:4),125/2504、息宁(卡比多巴左旋多巴)sinemet CR Stalevo (卡比多巴左旋多巴+恩他卡朋),2017/11/15,47-19,5、盐酸司来吉兰(金司平)MAO-BI 5mg/片 5mg bid6、雷沙吉兰 1mg qd7、甲磺酸溴隐亭(受体激动剂) 2.5mg片； 1.25mg bid2.5mg bid-tid8、a-二氢麦角隐亭(克瑞帕)：麦角类D1/D2受体 激动剂 20mg/片 5mg/d开始-30-60mg/d9、比贝地尔(泰舒达)：50mg/片 12片d bid - tid 非麦角类D1/D2受体 -早期PD治疗,治疗帕金森病的常用药物,2017/11/15,47-20,9、普拉克索(森福罗)： 非麦角类D2/D3受体激动剂 0.25mg/片1mg/片 用法：0.125mg tid,一周后0.25mg tid 每周增加0.25mg;第7周为1.5mg tid 维持量(个体差异，经济) “睡眠发作，抗抑郁作用“10、罗匹尼罗Ropinirole : 非麦角类D2/D3受体激动 剂国内无11、卡麦角林Cabergoline:长效麦角碱类选择性D2受 体激动剂国内无,治疗帕金森病的常用药物,2017/11/15,47-21,12、托卡朋：答是美：COMTI 100mg/片和- 200mg片13、恩托卡朋：珂丹 COMTI 200mg/片与左 旋多巴合用 2001600mg14、罗替高汀(Neupro贴膜制剂)：为非麦角类 D3/D2/D1受体激动剂,治疗帕金森病的常用药物,2017/11/15,47-22,症状治疗,早期PD治疗中期PD治疗晚期PD治疗,2017/11/15,47-23,早期PD治疗,定义：Hoehn-Yahr III级 用药时机：未造成心理或生理影响，暂缓用药 影响日常生活和工作能力，开始治疗 老年前（65y）, 且不伴智能减退选药原则 老年（65y），或伴智能减退,2017/11/15,47-24,65y,且不伴智能减退,DR激动剂司来吉兰或加用Vit E复方左旋多巴+COMT抑制剂金刚烷胺和/或抗胆碱能药：震颤明显而其他抗PD 药物效果不佳时选用抗胆碱能药复方左旋多巴：、方案不佳时加用 有认知功能减退，因特殊工作要求改善运动症状者首选,2017/11/15,47-25,65y，或伴智能减退 复方左旋多巴：首选 DR激动剂 必要时加用 MAO-B抑制剂 COMT抑制剂 苯海索：慎用，尤其是老年男性 严重震颤/严重影响日常生活可用,2017/11/15,47-26,抗胆碱能药,苯海索（安坦）：12mg，tid其他： 开马君、苯甲托品、东莨菪碱 环戊丙醇、安克痉等选用注意： 无震颤患者一般不用 老年患者慎用 狭角型青光眼及前列腺肥大者禁用,2017/11/15,47-27,金刚烷胺,用法：50100mg，23次/日，末次在4pm前效果：对少动、强直、震颤有改善 对异动症有帮助注意：肾功不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病慎用 哺乳期妇女禁用,2017/11/15,47-28,复方左旋多巴,（美多巴、息宁）用法：初始量62.5125mg，23次/日， 据病情渐增至疗效满意且无副反应 餐前1h或餐后1.5h服用注意活动性溃疡慎用狭角型青光眼、精神病禁用,2017/11/15,47-29,DR激动剂,首选药物：已达成共识机制：避免对纹状体突触后膜DR“脉冲”样激动 预防或减少运动并发症用法：小剂量开始，渐增至满意疗效且无副作用副反应：与L-dopa类似 症状波动和异动症发生率低 体位性低血压和精神症状发生率高,2017/11/15,47-30,DR激动剂,转换剂量为:=10:1:100:60,麦角类受体激动剂由于纤维化问题正淡出市场,2017/11/15,47-31,左旋多巴 激动剂苹果 s 梨,2017/11/15,47-32,国外已上市DR激动剂,卡麦角林(cabergoline)罗匹尼罗(ropinirole)普拉克索(pramipexole)罗替戈汀(rotigoline)麦角乙脲(lisuride)阿朴吗啡(apomorphine),2017/11/15,47-33,MAO-B抑制剂,司来吉兰（司吉宁）用法：2.5mg，bid，早、中午服用 避免晚间服用，免致失眠注意胃溃疡慎用，禁与SSRI合用,2017/11/15,47-34,COMT抑制剂,恩托卡朋(entacapone) 或托卡朋用法：100200mg,tid,po 1600mg/d 与复方左旋多巴合用，单用无效副作用：腹痛、腹泻、头痛、多汗、口干 转氨酶增高、尿色变浅临床试验：早期与复方左旋多巴预防或延迟运动并发症发生？,雄性SD大鼠单侧黑质纹状体中注入6-OHDA后，恩他卡朋与L-dopa联用的效果恩他卡朋与L-dopa的早期联用可以减少异动症的发生并能降低其严重程度,动物研究,Marin C. Mov Disord, 2006, 21: 646653.,2017/11/15,47-36,中期PD治疗,(Hoehn-Yahr 级)早期DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗，中期症状改善不明显者，添加复方左旋多巴早期已用低剂量复方左旋多巴者，症状改善不明显，宜酌增剂量，或添加DR激动剂、司来吉兰或金刚烷胺或COMT抑制剂,2017/11/15,47-37,晚期PD治疗,(Hoehn-Yahr 级)特点：临床表现复杂 药物副作用与疾病自身进展交织 应对乏术！早期治疗正规治疗十分重要总体要求继续改善症状处理运动并发症和非运动症状,2017/11/15,47-38,改善症状,2017/11/15,47-39,症状波动治疗,药物选择：复方左旋多巴+长半衰期DR激动剂或COMT-I 或增加MAO-B抑制剂增加服药次数：总剂量不变，增加L-dopa次数，减少单次剂量改用控释片：延长L-dopa作用时间，剂量对应增加2030%饮食治疗：减少全天蛋白摄入或重新分配蛋白饮食严重“关期”：阿朴吗啡iH或连续给予L-dopa/DR激动剂（试验中）手术治疗：最后手段,2017/11/15,47-40,异动症治疗,减少L-dopa用量L-dopa单药治疗者：先合用DR激动剂，渐减L-dopa剂量 加用COMT抑制剂（头12d内异动症会加重，需减L-dopa）L-dopa剂量敏感者：改用水溶制剂，停用控释片连续输注DR激动剂或L-dopa：可同时改善异动症和症状波动 临床试验进行中金刚烷胺：文献报道有效，可试用手术治疗：最后手段,2017/11/15,47-41,PD患者的运动波动和异动症治疗美国指南-2006,2017/11/15,47-42,减少异动症的药物疗效,其他药物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金刚、奈比隆、喹硫平、瑞马西胺、利鲁唑、沙拉左坦、他伦帕奈、bupidine、istradefylline不符合入选标准,AANPractice ParameterNeurology 2006;66;983-995,47-43,建 议,可以考虑对合并症状波动的帕金森病患者使用金刚烷 胺来减少异动症（C级证据） 尚无足够证据支持或反对氯氮平减少异动症的疗效 （U级证据） 氯氮平潜在的毒性包括：粒细胞缺乏 、癫痫发作、 心肌炎、体位性低血压，使用时需监测白细胞数量,AANPractice ParameterNeurology 2006;66;983-995,2017/11/15,47-44,PD非运动症状,神经精神障碍 自主神经功能紊乱 跌倒 睡眠障碍,2017/11/15,47-45,精神障碍,减量或停用：抗胆碱能药、金刚烷胺 司来吉兰、DR激动剂渐减L-dopa：上述措施无效对症处理：上述措施无效或PD症状加重认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂幻觉和谵妄：氯氮平、奥氮平抑郁：SSRI易激惹：劳拉西泮、地西泮,2017/11/15,47-46,自主神经功能障碍,便 秘：增饮水、高纤维食物；停抗胆碱能药 乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶泌尿障碍：减少晚餐后饮水；试用外周抗胆碱能药（奥昔布宁、托特罗定、莨菪碱）位置性低血压：增加水盐摄入；睡眠时抬高头位不要平躺；弹力袜、忌快速起立 -肾上腺素能激动剂米多君 告知：食物、高温和用力会降低血压,2017/11/15,47-47,姿势反射障碍/冻结/慌张步态,姿势反射障碍：无有效治疗 预防：姿势反射障碍多见于体位变换时冻结和慌张步态 药物无效，调整L-dopa或DR激动剂剂量 调整重心、摇摆身体走路、踏步走、大步走听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体 必要时拐杖、三角架或轮椅，做好防护,2017/11/15,47-48,睡眠障碍,表现：失眠、不宁腿综合征、周期性肢动症夜间PD症状相关的失眠：加用L-dopa控释片 DR激动剂或COMT抑制剂异动症相关失眠：减少睡前L-dopa剂量服用司来吉兰或金刚烷胺者：减量或停用特发性失眠：短效镇静剂不宁腿综合征和周期性肢动症：DR激动剂 增加睡前L-dopa控释片、小剂量氯硝西泮,2017/11/15,47-49,手术治疗,效果：对震颤和/或肌强直疗效较好 对姿势、步态异常、平衡障碍无明显疗效方法：神经核毁损术和脑深部电刺激术（DBS）靶点：苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑底核 丘脑底核DBS对震颤/强直/运动迟缓/异动症疗效显著 适应症：早期药物治疗显效，长期疗效减退，且出现异动症者禁忌症：PD叠加综合征注意：手术仅改善症状,不能根治,术后仍需用药,可减少剂量 早期PD、药物疗效显著者，不宜手术,2017/11/15,47-50,建 议,可考虑采用丘脑底核（STN）DBS来改善PD患者的运动症状、减轻症状波动和异动症，减少抗PD药物用量（C级证据），患者须知晓DBS的风险和益处尚无足够证据对苍白球内侧部（GPi）和丘脑腹中间核(VIM）的DBS能否有效减轻PD患者运动并发症、减少抗PD药物用量或改善运动症状提出任何建议（U级证据）术前对左旋多巴有反应者，预示STNDBS的效果更好(B级证据),AANPractice ParameterNeurology 2006;66;983-995,PD移植治疗的现状,胚胎腹侧中脑组织异位移植到纹状体几项临床试验结果矛盾，几项开放标签试验显示获益，有2项RCT研究显示试验达到预期终点，但同时出现明确的异动症瓶颈：移植的组织块准确放入黑质并使之与纹状体形成正常的功能联系