四环素和氯霉素类

第34章（三） 四环素类及氯霉素类,四环素类和氯霉素类抗生素的抗菌谱广，包括革兰阴性菌和革兰阳性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、某些厌氧菌、放线菌，还具抗阿米巴原虫的作用，故常称之为广谱抗生素。,概述,第一节 四环素类抗生素一、 四环素类抗生素的共性,四环素类基本化学结构相同，均具有菲环，仅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然产品和半合成产品两类。,天然产品有金霉素、土霉素（氧四环素）、 四环 素等。 半合成产品有米诺环素、多西环素（脱氧土霉素） 、美他环素等。,天然产品广泛用于临床后，由于细菌产生耐药性，疗效降低，又有相当的毒性，故较早进行了结构改变，发展出半合成衍生物。,和四环素相比，半合成衍生物抗菌活性得到加强，服药次数减少，不良反应轻。,金霉素和土霉素的已经基本不用于全身给药。,【抗菌作用】,各种四环素类抗菌谱基本一致，强度各不相同。抗菌活性依次为：米诺环素多西环素 美他环素 金霉素地美环素 四环素 土霉素,为快速抑菌剂，常规浓度时有抑菌作用，高浓度时对某些细菌呈杀菌作用。,各品种间具有交叉耐药性。,对G菌活性高于G菌。抗菌谱包括： 临床常见的G菌和G菌 葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、李斯特菌、 流感杆菌、布氏杆菌、破伤风梭菌、大肠杆菌、 弯曲杆菌、大多数弧菌属、布鲁氏菌等 对70以上的厌氧菌有效，但作用不及林肯霉素、 氯霉素、甲硝唑，临床一般不选用治疗厌氧菌感染 立克次体、不典型分枝菌属、衣原体、支原体、 螺旋体、放线菌、 阿米巴原虫对四环素类敏感。,【作用机制】,抑菌机制为抑制细菌蛋白质合成。四环素类进入细胞后，与细菌核蛋白体30S亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的形成，并抑制氨酰tRNA与mRNA-核蛋白体复合物结合，从而抑制肽链延长和细菌蛋白质的合成。另外，四环素类也能引起细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，从而抑制细菌DNA的复制。,哺乳动物细胞不存在主动转运四环素类药物的生物机制，其核糖体对药物的敏感性低，因此，机体内的四环素类药物仅抑制细菌蛋白质的合成。,【耐药性】,耐药机制包括：1.细菌产生核蛋白体保护因子（Tet M和Tet O）， 四环素与之结合后，与核蛋白体的结合被抑制。2、细胞壁的外膜孔蛋白表达降低，药物进入细胞内减少。3、诱导排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在细菌细胞膜表达，促进药物排出细胞外。4. 细菌产生灭活酶。,具有交叉耐药性。,【体内过程】,吸收： 四环素和土霉素口服吸收不完全，且受食物的影响。多西环素和米诺环素口服吸收快而完全，且不易受食物的影响。 四环素类可与金属离子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的络合物，故应避免与铁制剂、含镁和铝的抗酸药及牛奶等同服。 抗酸药降低胃液酸度，也不利于四环素类的吸收。,分布： 四环素类抗生素的血浆蛋白结合率差异较大。组织分布广泛，主要集中在肝、脾、皮肤、骨髓、牙齿和骨骼。能很好地渗透到大多数组织和体液中。能透过胎盘进入胎儿循环和羊水中；脑脊液中浓度低，约为血药浓度的1/10。,代谢与排泄： 该类抗生素在肝脏中聚集浓缩，排入胆汁，其浓度为血药浓度的510倍，进入肠道后可重新吸收形成肝肠循环。除多西环素和米诺环素主要在肝脏代谢外，其余四环素类抗生素主要以原形经肾小球滤过，从肾脏排泄。,【临床应用】,由于四环素类抗生素在世界范围内广泛而持久的应用，已经促使不同种类的抗生素产生了耐药性。四环素类作为饲料添加剂使细菌耐药性进一步加重。近年来，其使用日益减少。,鉴于该类药对于一些特殊病原体有相当活性，故仍作为首选或次选药物，主要选用多西环素、米诺环素和四环素。,四环素类作为首选药物可用于：1衣原体感染： 性病性淋巴肉芽肿、鹦鹉热、各种沙眼衣原体感染。2立克次体感染： 流行及地方性斑疹伤寒、恙虫病、Q热等。3支原体感染 肺炎支原体所致肺炎。4回归螺旋体感染 至今四环素仍是最有效药物。5布鲁菌病 对急慢性布鲁菌病均有效，重症者可合用链霉素。,还可以首选用于： 鼠疫、霍乱、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、卟啉单胞菌引起的牙周炎等。,其他适应症, 慢性气管炎冬季反复发作，以减少发作次数， 减轻症状。 葡萄球菌、链球菌所致皮肤软组织感染。 治疗痤疮、酒糟鼻： 四环素是目前治疗酒糟鼻最有效的药物之一， 疗效与甲硝唑相当。,1胃肠道反应： 刺激胃粘膜，引起上腹部不适。个别患者出现消化 道溃疡。,【不良反应】,2二重感染： 口服或静注均有较高的二重感染率，易发生在免疫功能低下者，常为耐药菌引起。常见有白假丝酵母菌引起的身体腔道感染，其中以肠道感染最常见。严重者发生难辨梭菌引起的伪膜性肠炎。,3影响牙齿和骨骼的发育： 四环素类能沉积在胎儿和婴幼儿骨骼和牙齿中， 引起牙釉质变黄及发育不全。妊娠、哺乳以及8岁 以下儿童禁用。,4肝肾毒性： 大剂量或静脉注射可引起肝细胞脂肪变性、坏死。 肾功能正常者很少发生肾损害，但可加重原有肾功 能不全者的肾脏损害。多西环素和米诺环素较少发 生肾功能损害,5光毒性 四环素类沉积于皮肤，导致紫外线吸收增加，出现 皮肤损害。,6 脑假瘤： 头痛、颅内压升高、视神经乳头水肿、视力缺损等,7前庭反应： 头晕、眼花、恶心、呕吐等。米诺环素尤易发生。,8过敏反应： 皮症、药物热、神经血管性水肿、嗜酸性粒细胞 增多等,二、各类四环素类药物,（一）、四环素,1、对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素，对G-菌 作用不及氨基糖苷类和氯霉素2、对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、绿脓杆菌、结核分 枝杆菌、真菌和病毒无效。3、由于耐药菌增多，不良反应大，一般不做首 选药。,（二）多西环素,应用四环素类药的首选 强效、速效和长效 很少引起二重感染 特别适用于肾外感染伴肾衰或胆道系统感染（显著的肝肠循环，90%由粪便排泄）,（三）米诺环素,抗菌活性强于其他同类药物 组织穿透力强，分布广泛，脑脊液中浓度高于 同类其他药物 半衰期长（11-22h） 一般不做首选药（可逆性前庭反应）,第二节 氯霉素类抗生素,氯霉素类药物特点：, 大多数情况下为抑菌剂，脂溶性强，性质极为 稳定。 抗菌谱广，对需氧菌作用好，对厌氧菌活性 亦十分强大，并对支原体、衣原体、立克次体 也有一定作用。 口服吸收好，易透过血脑屏障。 对血液系统有肯定的毒性作用。 两品种间细菌对之有完全耐药性。,【药理作用】 对G菌作用强于对G菌，在低浓度时即对流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌具有强大杀菌作用。大多数肠杆菌科细菌和肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌对氯霉素敏感，炭疽杆菌等革兰阳性菌对其也较为敏感。对各类厌氧菌也有相当的抗菌活性，如脆弱杆菌、梭形杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌等。,一、氯霉素,对病原体如立克次体、螺旋体、衣原体、支原体等敏感。但对分枝杆菌、真菌、病毒和原虫无作用。针对病原体不同，氯霉素有时是杀菌剂，更多情况下为抑菌剂。,【作用机制】,氯霉素可作用于细菌70S核蛋白体的50S亚基，通过与rRNA分子可逆性结合，抑制由rRNA直接介导的转肽酶反应而阻断肽链延长，从而抑制细菌蛋白质合成。由于哺乳动物线粒体的70S核蛋白体与细菌70S核蛋白体相似，高剂量的氯霉素也能抑制哺乳动物线粒体的蛋白质合成，产生骨髓抑制毒性，对哺乳动物胞质80S核蛋白体抑制作用较弱。,氯霉素在rRNA上的结合区域，在功能上与大环内酯类的结合区域相连，故二者间可因竞争结合而产生拮抗作用，或具有交叉耐药性。,【耐药性】,细菌对氯霉素的耐药性主要是通过R因子编码的氯霉素乙酰转移酶获得的，此酶使氯霉素转化为无抗菌活性的乙酰化产物。铜绿假单胞菌、沙雷菌及大肠杆菌对氯霉素的耐药则与细胞膜通透性发生改变有关，使氯霉素不易进入菌体而产生耐药性，这种通透性改变也可能是对多种药物产生耐药性的基础。,【体内过程】,1.吸收：氯霉素口服后吸收迅速而完全，棕榈氯霉素口服后须在十二指肠水解成氯霉素才能吸收，峰浓度出现较晚也较低。琥珀氯霉素亦为氯霉素的前体药物。,2分布：血浆蛋白结合率为50%60%。可广泛分布到全身组织和体液。易透过血脑屏障，无论脑膜有无炎症，脑脊液中均可达治疗浓度，在新生儿和婴儿的浓度更高。能透过胎盘屏障进入胎儿体内，可分泌到乳汁。氯霉素尚可进入细胞内发挥作用，抑制胞内菌，故对伤寒杆菌等细胞内感染有效。,3代谢与排泄：90%的药物在肝内与葡萄醛酸结合生成无活性产物，经肾小管分泌排出；5%10%的原形药物从肾小球滤过由尿液排泄，可在尿中达有效治疗浓度。t1/2为1.54 h。此药为肝药酶抑制剂，若与某些经肝药酶灭活代谢的药物合用，可使后者的血药浓度异常增高；而具有肝药酶诱导作用的药物则可加速氯霉素在肝内代谢而降低其血浓度。,【不良反应与注意事项】,1血液系统： 氯霉素最重要的毒性反应是骨髓抑制，包括与剂量相关的可逆抑制和与剂量无关的不可逆抑制（再生障碍性贫血）。,骨髓抑制：较为常见。氯霉素抑制线粒体蛋白合成，使红细胞摄铁能力下降，抑制血红蛋白生成，出现贫血，同时可伴有白细胞或血小板减少。,再生障碍性贫血：,发生原因可能为病人具有特殊体质，对氯霉素分子中硝基苯基团特别敏感。,临床表现为苍白，皮肤粘膜瘀点，鼻出血，咽痛，黄疸，高热等。,其发生与剂量大小、疗程长短无关，一般发生在口服用药后，通常用药数周或数月后发生。注射用药极少发生。偶发生在氯霉素长期滴眼后。,少见、但后果严重，往往为不可逆、致死性。,用药期间，检测血象，一有异常立即停药。,2灰婴综合征：,早产儿和新生儿氯霉素用量过大时，出现循环衰竭、呼吸抑制、难治性代谢性酸中毒、发绀、休克等，40患者在出现症状后23天死亡。发生原因：由于早产儿和新生儿的葡萄糖醛酸结合氯霉素能力低，肾脏清除能力弱，氯霉素用量过大时，导致氯霉素在体内蓄积，干扰线粒体核糖体功能。较大儿童或成人用药剂量过大、或 肝肾功能不全时，也可发生。,3其他：胃肠道反应6-磷酸葡萄脱氢酶缺乏的患者则容易诱发溶血性贫血。可引起末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明。也可引起失眠、幻视、幻听和中毒性精神病。偶见各种皮疹、药热、血管神经性水肿、及接触性皮炎、结膜炎等。长期口服氯霉素可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成受阻，诱发出血倾向，还能引起二重感染。,【临床应用】,由于血液毒性以及细菌耐药性逐渐增多，氯霉素的临床应用日益受到限制，逐渐被头孢菌素、喹诺酮类药物等所代替，一般不做首选药。,该类药脂溶性大，通过血脑屏障、血眼屏障好，在某些感染性疾病中仍可应用。,应用时须有明确的适应证；有血液病史、过敏史者避免使用；早产儿、新生儿、孕妇、哺乳期不宜使用；掌握剂量疗程；治疗过程定期查血象，必要时进行血药浓度检测。,1耐药菌引起的严重感染 无法用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情危重，危及生命,2伤寒杆菌及其他沙门菌属感染 由于流行期伤寒杆菌对氯霉素耐药，一般用喹诺酮类或三代头孢菌素治疗。 非流行期伤寒杆菌一般对氯霉素敏感，可用于治疗散发性伤寒。对复发病例仍可取得良好疗效。,3细菌性脑膜炎和脑脓肿 青霉素和氯霉素合用可作为治疗脑脓肿的首选4. 立克次体感染： 对斑症伤寒、Q热和恙虫病等立克次体重度感染的孕妇、儿童（8岁以下）或对四环素过敏者可选用。5细菌性眼部感染： 敏感菌引起的外眼、内眼、全眼感染，治疗沙眼。6厌氧菌感染： 厌氧菌引起的腹腔炎、盆腔炎。重症感染合用氨基糖苷 类抗生素。,【注意事项】,1治疗前、后以及疗程中，系统监护血象，发现异常立即停药。 2、由于抑制肝药酶，而抑制华法林、苯妥英钠、甲苯磺丁脲