慢乙肝的药物治疗简介

慢乙肝的抗病毒治疗简介,2010.8,HBV血清病毒学标志物简介,HBsAg与HBsAbHBeAg与HBeAbHBcAg与HBcAb,Differences,慢性乙型肝炎,隐匿性HBV感染,非活动性HBsAg携带状态,慢性HBV感染,HBV感染,HBsAg或(和)HBV DNA(+),HBV感染持续半年以上，伴或不伴活动性肝病,无明显的进行性坏死炎症；ALT连续监测1年以上正常,血清HBsAg(-),HBV DNA(+),慢乙肝诊断标准,2009 AASLD慢乙肝诊治指南HBsAg阳性6个月血清 HBV DNA 20000IU/mL(105 copies/mL) 较 低 值 2000-20000IU/mL (104-105copies/mL)常见于HBeAg阴性慢性乙型肝炎。ALT/AST水平持续或间歇升高肝活检示慢性肝炎中度或重度炎症及坏死程度,Company Logo,,治疗目的与终点,治疗目的最大限度地长期限制或消除HBV，减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化，延缓或阻止疾病进展，改善生活质量,延长生存时间。治疗终点HBsAg； HBeAg； HBV DNA,抗病毒药物简介,IFN-Peg-IFN,分类,核苷类似物：L-核苷类；脱氧鸟苷类似物；无环核苷磷酸盐类似物,拉米夫定替比夫定恩曲他滨,恩替卡韦,阿德福韦酯替诺福韦酯,Peg-IFN和NUCs治疗慢乙肝的优缺点,Company Logo,干扰素,派罗欣(聚乙二醇干扰素-2a注射液)、 安福隆(重组人干扰素2b注射液)-IFN、 Peg-IFN2a(40KD)、Peg-IFN2b(12KD),干扰素,不良反应：流感样症状早期最常见 不同程度的骨髓抑制 精神神经系统表现(衰弱,易怒,冷漠,认知改变) 免疫调节活性甲减或甲亢 心脏影响，肾毒性，血清转氨酶轻度升高，胃肠道反应少数罕见,干扰素,禁忌症：乙肝相关失代偿期肝硬化患者； 自身免疫性疾病； 未控制的严重抑郁或精神病患者 ,核苷类似物,贺普丁(拉米夫定片LAM)脱氧胞苷类似物,在细胞内磷酸化为拉米夫定三磷酸盐,贺维力(阿德福韦酯片ADV)单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷酸类似物, 磷酸化为阿德福韦二磷酸盐,博路定(恩替卡韦片ETV)鸟嘌呤核苷类似物,磷酸化为三磷酸盐,素比伏(替比夫定片LdT)L型胸腺嘧啶核苷类似物,磷酸化为三磷酸盐。,核苷类似物,不良反应：1)肾毒性NUCs经肾代谢阿德福韦酯50mg/d致肾损害的报道 2)肌肉损害CK升高，横纹肌溶解替比夫定发生肌病的报道替比夫定联合Peg-IFN可发生周围神经病变应避免两者联用HIV阳性患者-替诺福韦酯(TDF)-骨矿物质下降恩替卡韦致癌作用正在作长期研究,differences,2009 EASL慢乙肝诊治指南,HBeAg阳性患者(T=1年),2009 EASL慢乙肝诊治指南,HBeAg阴性患者(T=1年),Problems,拉米夫定1-5年依次24%,38%,49%,67%,70%阿德福韦酯0%,3%,11%,18%,29%恩替卡韦0.2%,0.5%,1.2%,1.2%,1.2% 替比夫定1-2年为4%,22%,初始单用，单药耐药时考虑联合用药,耐药发生阶段,ALT1ULN(5ULN肝炎突发;10ULN恶化),HBV DNA20000IU/ml 或高于治疗前水平,HBV DNA上升值10倍,耐药相关基因变异,耐药发生阶段,ALT2ULN,儿童患者,免疫抑制,细胞毒药物,老年患者,慢乙肝特殊患者的抗病毒治疗要点,失代偿期肝硬化,妊娠患者,HBV相关失代偿期肝硬化患者,HBV DNA载量高于检测下限抗病毒治疗IFN可导致部分患者肝炎加重或病情加重，不建议此类患者使用IFNLAM早期应用有益，使用6-12个月后可出现耐药变异ADV用于YMDD变异的患者可获益，28%患者治疗48周出现血清肌酐升高LdT与LAM相比耐受性良好,明显改善预后ETVMELD评分20者慎用,终生治疗,LAM，ADV关于耐药率，多重耐药，不良反应需扩大样本量进一步研究,有研究示16例患者中5例出现乳酸酸中毒且MELD评分20,HBV相关肝衰竭患者,急性，亚急性，慢加急性，慢性肝衰竭HBsAg(+)或HBV DNA(+)患者考虑抗病毒治疗,HBV DNA载量高，则预后较差可考虑应用LAM,ETV,LdT抗病毒作用迅速急性，亚急性肝衰竭，若HBsAb(+)，可考虑不必抗病毒治疗晚期慢加急性，慢性肝衰竭患者往往还需肝移植,HBV相关肝移植患者,等待肝移植患者应选用抑制HBV强,耐药低的NUCs或者NUCs联合治疗LAM和(或)ADV+乙肝免疫球蛋白(HBIG)可将移植肝再感染率降至10%以下终生抗病毒预防HBsAg(-)接受HBcAb(+)供体肝时，长期应用LAM或HBIG预防治疗,获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染,原发性肝癌患者,综合患者ALT,HBV DNA,肝硬化代偿情况,肾功能等多因素考虑HBV合并HCC,外科切除or射频消融 HBV复制活跃首选IFN-治疗抗病毒与抗肿瘤双重作用肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者化疗前应预防使用NUCs晚期肝癌/门静脉主要分支栓塞/无IFN-禁忌症IFN-+动脉灌注化疗可获益，延长患者生存期,如存在IFN禁忌症，可综合其他因素考虑NUCs,老年患者,60岁的慢乙肝患者综合评估患者的治疗意愿,治疗风险,治疗获益注意监测患者血糖，肾脏功能，肝细胞癌的发生,儿童患者,多处于免疫耐受期，可定期随访观察FDA批准：普通IFN-(2-17岁),LAM(2-17岁),ADV(12-17岁)IFN-推荐剂量:6-10MIU/m2体表面积/tiwLAM推荐剂量：3mg/Kg/qd,1-3年耐药率19%,49%,64%ADV推荐剂量：12-17岁与成人相同严格治疗适应征,疗效与成人相当,妊娠患者,尽可能在孕前6个月完成抗病毒治疗抗病毒期间意外妊娠: IFN-存在妊娠毒性,需终止妊娠 LAM充分沟通后可继续治疗 LdT,ADV,ETV可考虑换为LAM妊娠期间肝炎发作： ALT轻度升高可密切观察or保肝 较重者沟通后可考虑使用LAM,妊娠患者,HBV感染的母婴传播阻断： 基于现有证据,可于妊娠28-34周使用LAM/LdT进行母婴传播阻断 妊娠后停药方案同使用免疫抑制剂或化疗患者男性抗病毒治疗的生育问题： IFN-停药后6个月方可考虑妊娠 尚无证据提示NUCs对精子和胎儿有不良影响，充分沟通后考虑生育,合并HCV/HIV患者,合并HCV患者：(约10-20%HBV合并HCV)两种病毒存在相互作用，多表现为HCV感染对HBV的抑制仅抗HCV，有效抑制HCV后，可表现为HBV感染的活化或加重，应监测此类患者的HBV DNA和HBV病毒学标志水平,HBV/HCV共感染者抗病毒治疗参考方案,合并HCV/HIV患者,合并HIV患者：（约6-13%HIV合并HBV）HIV可增加HBV DNA载量，降低HBeAg自发血清学转换率，加重肝脏病变结合高效抗逆转录病毒疗法(HAART)： 需同时抗HIV,HBV:TDF+LAM/恩曲他滨(FTC) 暂不需HAART：ADV/LdT/IFN-,若只含LAM一种抗HBV药，密切监测耐药情况,LAM,TDF,ETV单药治疗有诱导HIV耐药的风险,合并肾脏疾病患者,HBV相关肾脏损害:(HBV相关肾小球肾炎) LAM抑制HBV DNA，HBeAg清除，HBV-AG明显缓解 ADV可出现血清肌酐升高，慎用 其他尚缺乏相关证据合并肾功不全： 根据肌酐清除率，是否血液透析，腹膜透析情况来调整用药,合并自身免疫性甲状腺疾病患者,最常合并的自身免疫异常IFN-免疫调节活性和直接甲状腺毒性 少数正常患者甲状腺功能不全 合并甲状腺疾病患者病情恶化 治疗结束后，多数可逆转未控制甲状腺疾病患者禁用IFN-治疗前甲状腺自身抗体滴度高，既往病史患者使用IFN-密切监测甲功，出现异常，立即停药,接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者,如糖皮质激素，抗-CD20，抗-TNF抗体等药物 治疗期间或后，约20-50%HBV DNA载量升高接受上述药治疗前2-4周均应用NUCs预防治疗基线HBV DNA105copies/ml，治疗后6个月停止预防治疗选LAM,LdT,ETV作用迅速，预防疗程1年，宜选耐药率低的药物IFN-骨髓抑制，不建议使用HBsAg(-),HBcAb(+)，尚不预防用药，密切监测,ALT2ULN患者,高HBV DNA载量且ALT(1-2)ULN： 抗病毒治疗疗效欠佳 免疫耐受期:高DNA,HBeAg(+),肝活检示无炎症及无纤维化暂不治疗,定期随访 肝活检示症状轻微的慢乙肝ETV/TDF/无