伊立替康CPT-11

伊立替康（CPT-11） 迟发性腹泻的机理和防治,1. 伊立替康CPT-11的药理机制,1.1 研究背景（1）喜树碱珙桐科旱莲属植物喜树提取的生物碱（2）喜树碱抗肿瘤作用的靶点拓扑异构酶（3）低毒性的衍生物拓扑替康，伊立替康（4）伊立替康CPT-11由日本研发，1987年开始一期临床试验。,（5）大规模期临床试验表明,它是治疗转移性结直肠癌的有效药物,对氟尿嘧啶耐药病例仍有效。目前,该药已获得美国FDA 和欧盟的共同批准,在全球100 多个国家上市,它是美国FDA 40 多年来继氟尿嘧啶(5-FU) 以后再次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。该药于2001 年3 月在中国上市。,（6）CPT-11 除了用于单药治疗外,还与5-FU 和CF联合用于5-FU 初治后复发的晚期大肠癌病人的治疗。CPT-11 联合顺铂治疗非小细胞肺、小细胞肺癌,也用于宫颈癌和卵巢癌的治疗, 对其他肿瘤如乳腺癌、恶性神经胶质瘤和胃癌也有一定的效果。,1.2 CPT-11的作用机制（1）DNA复制过程中, 拓扑异构酶 (Topo )可逆性地切开DNA单链，使得扭转的DNA双链松解开，得以进行复制后续步骤，然后重新组装形成DNA双链。（2） CPT-11及其活性代谢产物SN-38与 Topo -DNA复合物结合，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，造成细胞死亡。,（3）因此， CPT-11是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，可破坏DNA复制转录，也可以引起其他周期细胞的死亡。,1.3 CPT-11的结构式,1.4 CPT-11的同分异构体及构效关系,CPT-11和SN-38有可变的羟基-内酯环，在不同的pH值条件下，可发生可逆水解反应，产生不同的异构型偏酸性环境，以内酯型为主，是药物的活性形式；中性和偏碱性环境，以羧基型为主，对Topo 没有抑制作用。,CPT-11的同分异构体,1.5 CPT-11的药物代谢,（1）CPT-11经羧酸酯酶转化为SN-38 SN-38:7-乙基-10- 羟基喜树碱 SN-38是主要活性代谢产物，其活性比CPT-11强1001000倍（2）CPT-11经细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢为APC和NPC APC:7-乙基-10-4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶 基-羰基喜树碱 NPC: 7-乙基-10- (4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜树碱,1.5 CPT-11的药物代谢,(3)部分APC可经羧酸酯酶代谢为SN-38;(4) NPC则可经羧酸酯酶完全转化为SN-38。(5)SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UDP-GT)生成葡萄糖醛酸化SN-38（ SN-38G）(6)当SN-38G分泌进入肠道，肠道中细菌的-葡萄糖醛酸酶又能使之变回SN-38G。(7)经肝脏代谢后从粪便排出是CPT-11的主要消除途径。存在药物的肠肝循环。,图示:CPT-11及其主要代谢产物,2.迟发性腹泻的机理,2.1迟发性腹泻 定义:给药24 h 后发生的腹泻。发生时间与给药方案有关 3周给药方案： 平均为第 5 天 每周给药方案：平均为第11天严重性 如果腹泻时间持续57天，常可导致 致死性脱水和电解质紊乱。,影响严重程度的因素 迟发性腹泻属剂量限制性毒性 一些研究中提出了胆指数(biliary index ,BI) 的概念,定义为CPT-11 的AUC 乘以SN-38 和SN-38G两者AUC 的比值。结果表明,发生严重的34 级腹泻的病人,其BI 值远远大于发生02 级腹泻的病人;同时建立了一个通过有限采点测定药代动力学参数的模型,通过测定第一周的BI 值(以有限的采血点) ,判断病人是否存在发生严重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间相应地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。,也有研究认为,根据建立的群体模型分析,CPT-11 和SN-38G的AUC 与腹泻严重程度相关,其中SN-38G的相关性较强。两项研究得到不同的结论可能是因为给药方案不同所致。,2.2机理(1)SN-38直接作用于肠粘膜上皮细胞内Topo ，引起DNA双链断裂，细胞死亡，导致肠结构和功能的损害。(2)病理学表现 肠壁变薄，伴有空洞形成、血管扩张、炎细胞浸润以及回肠细胞凋亡迹象。小肠绒毛萎缩，肠粘膜损害。通常以结肠、盲肠段损伤更严重。,(3)在CPT-11肠毒性中起关键作用的酶 细菌-葡萄糖醛酸酶 小肠菌丛通过此酶将SN-38G转化成 SN-38细菌-葡萄糖醛酸酶活性强的肠段如结肠、盲肠往往损伤更严重。,3.防治方法,3.1针对细菌-葡萄糖醛酸酶 原理：抑制肠道菌丛，降低肠道细菌-葡萄糖醛酸酶的活性，降低肠道中SN-38的浓度 方法：a)口服 新霉素 25000IU Tid b)口服 新霉素 25000IU +杆菌肽 2500IU Tid 每周期的第25天 预防 c)半夏泻心汤 七味中药：半夏、黄芩、干姜、人参、甘草、黄连和大枣 其中的黄芩苷对细菌-葡萄糖醛酸酶有抑制作用,3.2针对羧酸酯酶,原理：肠道羧酸酯酶可将CPT-11直接转化成SN-38，抑制肠道内羧酸酯酶的活性，减少SN-38在肠道内的生成 方法：磺胺类衍生物羧酸酯酶抑制剂，目前还只是先导化合物，可能为临床提供新的防治肠毒性的有效药物,3.3减少肠道活性代谢物浓度,a)提高肠道pH值 原理：生理性或更高的pH值，CPT-11和SN-38倾向形成低毒性的羧基型；酸性条件下，则易形成内酯型 方法：口服 5mg/ml碳酸氢钠的溶液或 碳酸氢钠片剂,b)应用吸附剂 口服活性炭溶液，可吸附SN-38,降低肠毒性，并且对血浆清除率几乎没有影响,3.4抑制肠粘膜前列腺素合成,原理： CPT-11治疗可增加结肠环氧合酶(COX)-2和前列腺素PGE2, 在结肠的水和电解质平衡方面具有一定作用，而应用特异性COX-2抑制剂塞来考昔可以预防严重腹泻，且腹泻降低程度与塞来考昔剂量有关。方法：口服 塞来考昔 400mg Bid,3.5 应用免疫调节剂,a) JBT3002 原理：免疫调节剂JBT3002(一种合成的细菌脂肽）可以刺激白介素-15 (IL-15)产生，而IL-15对保障肠上皮完整性具有重要作用，进而可以预防CPT-11引起的腹泻。 方法：尚在试验中b)沙利度胺 沙利度胺具有抗血管生成和免疫调节作用，既有抗肿瘤作用，也可以减轻CPT-11引起的腹泻。,3.6 改变药动学,原理：近30CPT-11原型药物分泌进入胆汁。丙磺舒可以减少CPT-11、SN-38、 SN-38G的胆汁分泌量，同时其血药浓度提高。这样可以减少CPT-11的给药剂量，从而进一步减轻对肠道组织的毒性。方法：口服 丙磺舒,3.7 调整给药方案,a)3周给药方案 350mg/m2 每