抗病毒药新

病毒&抗病毒药,“温故而知新”,病毒,要了解抗病毒药，先来了解病毒：定义：一类个体微小，结构简单，只含单一核酸（DNA/RNA），必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物。,ICTV分类法：,国际病毒分类委员会（International Committee on Taxonomy of Viruses, 简称ICTV）分类的主要依据是病毒颗粒的特性、抗原特性与生物特性。分类结构如下：目 (-virales)科 (-viridae)亚科 (-virinae)属 (-virus)种 (-virus),巴尔的摩分类法,生物学家戴维巴尔的摩1970年提出一类 双链DNA病毒（如腺病毒、疱疹病毒-包括EB病毒与巨细胞病毒、痘病毒）二类 单链DNA病毒（如小DNA病毒） 三类 双链RNA病毒（如呼肠孤病毒）四类 ( +)单链RNA病毒（如微小核糖核酸病毒-包括 HAV、披盖病毒）五类 ()单链RNA病毒（如正黏液病毒、副粘病毒-包括麻疹病毒与呼吸道合胞病毒、炮弹病毒）六类 单链RNA反转录病毒（如反转录病毒-包括HIV ）七类 双链DNA反转录病毒（如乙肝病毒）,巴尔的摩分类法是基于病毒mRNA的合成方式,如图,举一个 病毒分类的 例子,水痘病毒，即带状疱疹病毒，属于Herpesvirales目，疱疹病毒科，甲型疱疹病毒亚科，水疱病毒属；同时，带状疱疹病毒是巴尔的摩分类法中的第一类，因为它是双链DNA病毒，且不含有反转录酶。,病毒的 复制,指病毒粒入侵宿主细胞到最后细胞释放子代毒粒的全过程包括吸附、进入与脱壳、病毒早期基因表达、核酸复制、晚期基因表达、装配和释放等步骤。各步的细节因病毒而异。,病毒的灭活,物理1）温度。耐冷不耐热，55-60下几至十几分钟灭活，100几秒钟灭活。2）pH。pH 6-8的范围内比较稳定。3）辐射。射线和X射线、紫外线能使病毒灭活。化学1）脂溶剂（如乙醚、氯仿、丙酮、阴离子去垢剂），对包膜病毒敏感。借此可以鉴别病毒有无包膜。2）氧化剂、卤素、醇类敏感灭。（如：H2O2、漂白粉、高锰酸钾、次氯酸盐、酒精、甲醇）。3）抗生素不敏感。有些中药如板蓝根、大青叶、柴胡、大黄、贯仲等对某些病毒有抑制作用。,抗病毒药,常见药物,干扰素 碘苷 三氟胸苷 阿糖腺苷 三氮唑核苷 无环鸟苷 丙氧尿苷 叠氮胸苷 双脱氧肌苷 金刚烷胺 金刚乙胺 吗啉胍 酞丁胺 膦甲酸 异丙肌苷,抗病毒机制-总论（一）,1、与病毒竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如抗体、肝素或带阴电荷的多糖。2、干扰病毒脱壳药物：金刚烷胺（主要是作用于病毒囊膜上的M2蛋白，该蛋白具有离子通道活性） 3、抑制病毒核酸合成药物：采用代谢拮抗原理设计的药物比如，阿昔洛韦、碘苷还有非核苷类的利巴韦林，以及逆转录酶抑制剂，齐多夫定、奈韦拉平。,抗病毒机制-总论（二）,4、抑制病毒蛋白质合成：干扰素5、干扰蛋白质合成后修饰的药物：沙奎那韦、利托那韦 6、干扰病毒组装药物：干扰素、金刚烷胺(影响血凝素） 7、抑制病毒释放药物：神经酰胺酶（NA)抑制剂，最有代表性的就是达菲，即奥塞米韦（奥司他韦）,药物分类,核苷类 齐多夫定、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨 、阿昔洛韦 、更昔洛韦 、喷昔洛韦 、泛昔洛韦 、阿德福韦酯 非核苷类 奈韦拉平 、依发韦仑 、蛋白酶抑制剂 沙奎那韦 、茚地那韦 、奈非那韦 其他类型 利巴韦林 、盐酸金刚烷胺 、盐酸金刚乙胺 、磷酸奥司他韦,核苷类,此类特点：抑制病毒复制此类药物共有的作用机制：需要在体内转变成三磷酸酯的形式而发挥作用。,核苷类之开环核苷类如：阿昔洛韦、更昔洛韦,阿昔洛韦（Aciclovir）：第一个上市的开环核苷类抗病毒药物，系广谱抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物。 作用机制独特，只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸（在未感染的细胞中不被细胞胸苷激酶磷酸化）。 被广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎及病毒性乙性肝炎。使用不当时，可引起急性肾功能衰竭。,更昔洛韦（Ganciclovir）,侧链比阿昔洛韦多一个羟甲基。治疗巨细胞病毒（作用比阿昔洛韦强）及耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒。 还用于预防及治疗免疫功能缺陷患者的巨细胞病毒感染。毒性比较大，最常见的是白细胞及血小板减少。,核苷类之非开环核苷类 如：齐多夫定、拉米夫定,齐多夫定（Zidovudine）为胸苷的类似物，在其脱氧核糖部分的3位上以叠氮基取代，它可以对能引起艾滋病的HIV和T细胞白血病的RNA肿瘤病毒有抑制作用，为抗逆转录酶病毒药物。,拉米夫定（Lamivudine）,口服吸收良好 对逆转录酶的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，因而具有选择性作用。抗病毒作用强而持久，且能提高机体免疫功能，还具有抗乙型肝炎病毒作用。临床上可单用或与齐多夫定合用治疗病情恶化的晚期HIV感染患者。,非核苷类如：奈韦拉平、依发韦仑,作用机制与齐多夫定等核苷类逆转录酶抑制剂不同：（不需要磷酸化活化，直接与病毒逆转录酶催化活性部位的P酯疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶）因而毒性小，但同时容易产生耐药性。临床上通常不单独使用，和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。,蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦,治疗艾滋病的另一类药物。有两种HIV蛋白产物是裂解成熟蛋白的前体，裂解过程受HIV蛋白酶的催化，所释放出的蛋白质对病毒的复制起决定性作用，这些蛋白质包括蛋白酶本身及逆转录酶、整合酶和结构蛋白。其中蛋白酶系门冬氨酸蛋白酶（AsparticProteinase），其特点之一是能水解断裂苯丙氨酸-脯氨酸和酪氨酸-脯氨酸的肽键。而哺乳类动物的蛋白酶难以水解它们。,其他类抗病毒药,干扰素,是脊椎动物细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。有提高抗病毒感染和抗增殖效应及免疫调节等多种作用。用于多种病毒性感染治疗或辅助治疗。如流感、疱疹病毒、疣、水痘、病毒性角膜炎、肝炎、以及组织细胞增生症X、非何杰金氏淋巴瘤等恶性肿瘤。儿童用法：肌注 10万U/kg/次 qd 各系统病毒感染 雾化 20万U/kg/次 bid呼吸道病毒感染及手足口病疗程一般3-5天，较重7-10天。,利巴韦林（三氮唑核苷）,作用机理尚未完全明确。药物进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白质的合成，使病毒的复制和传播受抑。本药并不改变病毒的吸附、侵入和脱壳过程，也不诱导干扰素的产生。对呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用和中和抗体作用。,利巴韦林（三氮唑核苷）,口服0.4-1.0g/d，分3-4次服用；肌内和静脉滴注：10-15mg/kg/d，分2次使用；滴鼻：用于防止流感，0.5%溶液，每小时1次。滴眼：治疗疱疹感染，0.1%浓度，1日数次。副作用：（溶血性）贫血、血胆红素升高、胃肠道反应等。停药后可恢复。,吗啉呱（病毒灵）,广谱抗病毒药。抑制RNA聚合酶，阻止病毒蛋白合成。对多种病毒（流感、副流感病毒、鼻病毒、冠状病毒、腺病毒）有抑制作用，但疗效不确切，现已少用。用法：成人0.20.4g，tid； 小儿1020mg/kg/日。副作用：口干、出汗、恶心、食欲不振、低血糖、干扰颜色视觉等。,金刚烷胺,抑制流感病毒甲型，对乙型无效。作用机理为改变寄主细胞膜的表面电荷，影响病毒与感染细胞的融合，阻断细胞内病毒脱壳和核酸释放。用于预防和治疗甲型流感病毒引起的上呼吸道感染。可引起头痛等神经系统副作用。,阿糖腺苷（一）,广谱抗DNA病毒药物。腺嘌呤核苷类似物，（作用机理：在细胞内经胸苷激酶作用，使其磷酸化生成单磷酸盐、二磷酸盐、三磷酸盐，其三磷酸盐阿糖腺苷为活性物质，竞争性地与病毒DNA多聚酶结合，抑制其活性，也抑制核苷酸还原酶和脱氧核苷酸转移酶，从而抑制病毒 DNA合成。）,阿糖腺苷（二）,对疱疹病毒型、型，带状疱疹病毒，巨细胞病毒和EB病毒，单纯疱疹病毒脑炎都有抑制作用。可供肌肉和静脉注射（水溶性不高，需与葡萄糖注射液同时静脉点滴）。外用眼膏可治疗疱疹性角膜炎，静滴治疗致死性疱疹脑炎。不良反应：大剂量-胃肠道及轻度骨髓抑制，停药后恢复。肾功能不全或肾切除、肾移植病人，Ara-A排泄慢，易于积蓄中毒，慎用。,阿糖胞苷,干扰DNA合成。适用于重症水痘、带状疱疹、严重的疱疹性口腔炎、巨细胞包涵体病等。用法：成人12mg/次/日，加入5%葡萄糖液中缓慢静滴，5次为一疗程。副作用：恶心、呕吐、食欲减退及骨髓抑制等。,左旋咪唑,免疫增强剂。可刺激吞噬细胞吞噬功能，促进T细胞产生IL-2等细胞因子，增强NK细胞活性等。其对免疫功能低下的机体具有较好免疫增强作用，对正常机体作用不明显。常用于带状疱疹、单纯疱疹、寻常疣、传染性软疣、SLE等。用法：成人口服，每天150mg/次，每周或每两周连服三天。小儿2.5mg/kg/天。副作用：头晕、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振等。,转移因子,属于过继免疫疗法。从健康人白细胞中提取制得的一种多核苷酸和多肽小分子物质，为细胞免疫促进剂。获得共体样的特异和非特异的细胞免疫功能，并能促进释放干扰素。 临床用于免疫缺陷的病人，如细菌性或霉菌性感染、病毒性带状疱疹、乙肝、麻疹、流行性腮腺炎。对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂。 用法：12支/周，注射于淋巴回流较丰富的部位，如上臂内侧皮下或肌注。副作用：全身不适、眩晕和皮肤瘙痒等。,磷酸奥司他韦（Oseltamivir Phosphate）,代表药：罗氏公司的“达菲”特异性抑制神经氨酸酶抑制成