肿瘤的立体定向放疗

肿瘤的立体定向放疗,长海医院放疗科肖 作 平,X刀治疗,MLC,放射手术和立体定向,放射手术（Radiosurgery )：指用小野集束照射靶区，靶区50mm，给以单次大剂量照射，致病变组织坏死的一种治疗技术。由于高剂量集中在靶区，周围正常组织剂量很小，射线起到手术刀的作用，故称放射手术。特点：小野、集束、大剂量立体定向（位 ）Stereotaxy：利用现有的影像技术，如CT、MRI、DSA、血管造影、X光片等，借助计算机的特殊软件得到病变在体内的精确空间位置的一种技术。,SRS,立体定向（位 ）放射手术 SRS Stereotactic Radiosurgery利用立体定向技术进行病变定位的，用小野集束单次大剂量照射靶区，实施手术式治疗的一种技术。,立体定向放射手术的历史发展,1951年 Lars Leksell 率先用200KVX线开展SRS；1968年Leksell用60钴179个钴源集束照射 ； 201个钴源集束照射；5060年代：Larson Uppsale；Lawrence Berkekey；KjellbergBeston利用离子束的Bragg Peak特性进行照射（离子刀 ）；80年代：开始用615MV直线加速器X线集 束旋转照射（X刀 ）；,SRS现行的几种治疗技术,60钴r线装置：201源，每个源30Ci，SAD39.5cm，等中心剂量率 约400cGy/分；直线加速器 X线：单平面旋转；直线加速器X线：多个非共面集束旋转；直线加速器X线：动态旋转（机架和治疗床联合运动 ）；,精确放射治疗,精确放疗包括：精确定位精确计划精确照射精确放疗的优点：局部控制率提高可能增加存活提高存活质量,有创定位头环,立体定向治疗框架,立体定向适形放疗,什么叫立体定向放疗（SRT）,是精确放疗的一种治疗方式单次剂量较大3Gy12Gy放疗次数较少10次左右但不超过20次治疗疗程较短不超过1个月,为什么要做SRT ？,局部治疗失败导致死亡的比例,脑 95%前列腺 61%宫颈癌 59%膀胱 54%头颈 41%乳腺 14%肺 10%摘自：S.Webb Intensity Modulated Radiation Therapy.2001,提高肿瘤局部控制率的重要性,Fuks分析了697例局限性前列腺癌：125组织间近距离放疗局部肿瘤控制病例15年无远处转移存活率为77%；局部肿瘤未控制病例15年无远处转移存活率仅为24%；P0.0001,提高肿瘤局部控制率的重要性,Leibel等分析了2648例头颈部肿瘤放疗效果：远处转移率：局部肿瘤治疗失败病例是获得局部肿瘤控制的3.915倍；口腔、喉、声带癌在放疗后0.52.5年期间获得局部肿瘤控制病例为7%；治疗失败病例为19%；鼻咽癌和下咽癌没有表现这一倾向；,放疗失败的主要原因,靶区设置错误靶区太小导致直接脱靶靶区太大：正常组织放射损伤增加；影响靶区照射剂量增加；照射剂量不足照射技术落后；靶区设置过大。,剂量精度误差与肿瘤控制关系,剂量精度误差（%） D5（Gy） TCP（%） 10 68.73 50.0 5 71.76 62.9 2 72.85 67.2 1 73.01 67.9 0.1 73.01 68.1D5=dose required for 5% response,靶区加大与总体积增加的关系,CTVd=5cm 65.5cm3 Volume Margin Volume Increase(%) 2mm 82.5cc 26 5mm 113.0cc 72.5 7mm 137.3cc 110 10mm 179.6cc 174 15mm 268.1cc 309,提高分次剂量，缩短总疗程,在放射生物学研究滞后的情况下，经典模式的常规放疗在提高局控率方面己到了极限。立体定向放疗能使高剂量集中于靶区，较好的保护正常组织。在采用这些放疗技术的基础上，目前许多单位都采用了提高分次剂量，缩短总疗程的低分割方案 。,常规放疗技术的局限性,X-模拟定位机定位无法实现多野非共面聚焦式照射，多数只能采用简单的单方向照射方式，使过多的正常组织在照射范围内，因而无法提高肿瘤的照射剂量；常规照射模式源于30年代，是一种对皮肤癌治疗有效的模式，由于对正常组织损伤较轻，故沿用至今；大量的临床结果表明，6070Gy/67周，只是一个对正常组织不造成严重损伤，但难以根除大多数肿瘤的方法。,肿瘤放疗的理想模式,理想的放疗技术应按照肿瘤形状给靶区很高的致死剂量，靶区周围的正常组织不受到照射，而立体定向放射治疗（Stereotactic Radiotherapy,SRT）在技术上可使靶区在剂量分布上完全符合这一要求，达到了靶区剂量分布非常均匀和靶区周围组织受量很少的理想目的。,现代放疗技术的进展,在三维空间上、从多角度、多方位对病灶进行聚焦式照射或三维适形照射是现代放疗技术的进展的集中体现；伽马刀、X刀是三维适形放疗的一种特殊类型，具有体位固定可靠、肿瘤定位精确，射线从多方位准确的聚焦于肿瘤，形成一个紧扣肿瘤的高剂量区，使肿瘤组织和正常组织间的剂量差拉大，最终达到杀灭肿瘤细胞，减少周围正常组织放射损伤的目的；,现代放疗技术的进展,现代放疗技术可根据肿瘤的大小、部位和周围组织对射线的敏感程度来决定总剂量、分次剂量和总的治疗时间，即个别情况个别对待，不能对所有病人都采用千篇一律的治疗方法；因此三维适形放疗的照射方法将向个体化、多样化、高分次剂量、短疗程的方向发展。,肿瘤的放射敏感性的相对性,50Gy/5W使肿瘤消退的称为高度敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤、小细胞肺癌等；6070Gy/67W使肿瘤消退的称为中度敏感肿瘤，如鼻咽癌、喉癌、宫颈癌等；超过70Gy仍难以使肿瘤消退的称为不敏感肿瘤，如非小细胞肺癌、软组织肉瘤等；,肿瘤的放射敏感性的相对性,现在需要重新认识肿瘤的放射敏感性：新的放疗技术可以做到在不增加、甚至减少正常组织放射损伤的情况下，提高肿瘤的照射剂量，缩短放疗的总时间；因此，立体定向放疗可使原来中度敏感的肿瘤变成高度敏感，不敏感肿瘤变成中度敏感。如果允许在较短的时间内（23W）照射100Gy或70Gy以上，大多数肿瘤都会被彻底消灭，此时敏感与否并不重要，即使不敏感的肿瘤细胞也很难生存。,肿瘤的放射敏感性的相对性,病理分类不敏感的肿瘤，如果肿瘤小，所在部位允许高剂量短疗程照射时，肿瘤是可以根治的；相反，当肿瘤体积太大，照射时所涉及正常组织范围太广而允许照射过多剂量时，即使敏感肿瘤，也无法取得较好的治疗效果。因此肿瘤对放疗是否有效，应以肿瘤所在部位、肿瘤大小、周围正常组织的剂量耐受等因素来判断，最终以能允许的照射总量和总时间来决定，绝不能以传统的放射敏感与不敏感来决定是否可以放疗。,放疗剂量如能提高 10 20 % ，则肿瘤局部控制率由 50 % 提高到75 % ; 若正常组织的照射量增加 4 10 %则放射反应的发生率由 25 %提高到 50 % ;,正常组织和器官分类,串形器官：脊髓、食管、小肠、脑干特点：不建议大剂量分割照射缩小正常组织受照体积不能明显增加靶区剂量并行器官：肺、肝、肾特点：可以行大剂量分割照射缩小正常组织受照体积可明显增加靶区剂量混合器官：心脏、直肠、大脑、结肠、皮肤,SRT治疗的生物学基础,SRT治疗的生物学基础,a：分次剂量小于交点剂量时，晚反应组织生存曲线更加弯曲，晚反应组织损伤轻； b：分次剂量大于交点剂量时，晚反应组织损伤反而大于肿瘤组织的损伤；,SRT治疗的生物学基础,几何保护因子ff=Deff，正常组织 / Deff，肿瘤最佳剂量=D交剂量的50%；f=1时D交=3.75Gy，最佳剂量为1.9Gy；f=0.8时D交=13.7Gy，最佳剂量约为7Gy；f=0.71时D交=50Gy，最佳剂量约为25Gy；,SRT治疗的生物学基础,SRT的剂量,SRT单次剂量大，局控率高，并发症较多；单次剂量小，局控率低，并发症少。但对一个具体的肿瘤来说，分多少次、每次多少剂量才能达到最好的肿瘤控制率和最少的放射损伤，还是一个值得研究的问题。,计算控制肿瘤所需的剂量,因恶性肿瘤属早反应组织，故应根据该肿瘤的/值，估算出所给予的总剂量及分次剂量能否在生物效应上与常规照射能控制该肿瘤的总剂量等效（即生物等效剂量）,计算靶区剂量及次数的原则,靶区的位置及数量；靶区的体积；靶区内有无日后有用的正常结构；靶区外正常组织受照体积的大小；靶区外正常组织单次剂量是否在常规单次剂量水平以下；,患者徐某男53岁 2004.12.28贲门癌腹膜后转移不能手术,徐某SRT治疗每次剂量306cGy共治疗18次 治疗后9个月CT复查结果,徐某SRT治疗后14个月复查结果,Karolinsky医院立体定向仪,躯干立体定向仪重复性测试：摆位；病人呼吸运动；90肝癌、肺癌定位重复性为58mm ；93%的横向偏差小于5mm；100小于7mm;88%的纵向偏差小于8mm；无人大于10mm；腹部加压后膈肌运动为510mm；,等效生物剂量,一般常用基于LQ模型的分次一剂量因子(FDF) 或 TDF值评估立体定向放疗与常规分次照射的等效生物剂量。在确定立体定向放疗单次剂量与常规分次总剂量(TFD)间的等效生物剂量关系时，多采用LQ公式计算处方剂量。,70Gy常规分割与大剂量分割生物等效剂量,每次剂量 次数 总量2Gy 35 70Gy 3Gy 18 54Gy 4Gy 12 48Gy 5Gy 8 40Gy,计算剂量和分次的方法,LQ公式 LQ公式是开展立体定向放疗计算剂量的一种有用工具，它使人们注意到不同分次剂量早反应组织和晚反应组织的损伤情况，以正确推测疗效和副作用。晚反应组织/值较早反应组织低，故光子线照射后单次剂量的改变对晚反应组织的生物效应影响较大。,晚和早反应组织产生相同生物效应的单次和分次放射剂量的转换的公式,RSD(/+RSD)=TFD(/+FD)RSD=radiosurgery doseTFD=total fractionated dose,采用不同剂量覆盖靶区,-刀50%等剂量线覆盖亚临床病灶（CTV）；7075%等剂量线覆盖可见肿瘤（GTV）的治疗方案。高分次剂量治疗及计算BED（早）=10X5（1+5/10）=50X1.5=75GyBED（早）=10X7（1+7/10）=50X1.7=119GyBED（晚）=10X5（1+5/3）=50X2.66=113.3GyBED（早）=4X12（1+12/10）=105.6GyBED（晚）=4X12（1+12/3）=240Gy,怎样计算靶区剂量的次数,如果把常规照射和立体定向放疗综合治疗，那么LQ公式中的n2d2值应先减去常规照射的剂量，然后再计算SRT的次数,等效生物剂量参照表,等效生物剂量参照表,LQ公式的局限性,/值取常数10的不足在于不同肿瘤之间其/值肯定不同，即使是同一种肿瘤，由于个体差异其/值也应该不同； 而且临床实际工作中计算处方剂量所使用/值多源于动物试验，是否完全适用于人体，尚待证实。,LQ公式的局限性,LQ公式没有考虑时间因素，每周照1次、2次5次，计算结果相同，但实际工作中病人的照射反应相差显著。如果每周照射5天，公式中的n2d2值应取60；如果每周照射4天以下，则公式中的n2d2值不变；LQ公式未能考虑肿瘤细胞亚致死损伤的修复和再增殖的问题。因此，要想寻找一个适合一切条件的模型几无可能，这就决定了任何一种数学模型的相对性。,结论,在没有一个大家公认地、理想地计算处方剂量的情况下，LQ公式不适为目前临床较为实用计算立体定向放疗处方剂量的有用工具，它使医生自觉地注意到立体定向放疗早反应组织和晚反应组织可能出现的损伤情况，以便正确推测疗效和副作用。,肝癌的立体定向放疗,肝癌的治疗情况,原发性肝癌是我国高发的恶性肿瘤之一；手术仍是目前首选的治疗方法，但能够获得手术治疗的病例仅占5%-20%，因此，肝癌的非手术治疗是提高肝癌预后的关键；,肝脏的放射敏感性,正常肝脏的放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾；肝癌细胞的放射致死剂量与分化差的上皮细胞相近，为60Gy/6周。,肝组织的照射耐受性,Dawson LA等研究认为：全肝放射耐受量为30Gy/34周；1/3肝放射耐受量为6672.6Gy/45周；1/32/3肝放射耐受量为4852.8Gy/34周；全肝照射40Gy时有75%的患者会出现肝功能不全；Cromheecke M等研究认为：化疗药物应用会降低肝脏放射耐受性应用阿霉素后，全肝仅能接受2025Gy的照射量。,肝组织的照射耐受性,Robertson等利用三维剂量体积直方图（DVH图）观察照射剂量与靶区及正常肝组织的关系认为：受照 “正常”肝组织体积小于肝脏体积的33%时，靶区剂量为6672.6Gy是安全的；受照 “正常”肝组织体积是肝脏体积的3467%时，靶区剂量为4853.8Gy是安全的；,肝组织的照射耐受性,Lawrence et al发现：正常肝每次1.5Gy分次照射耐受性极高；放射性肝损伤的剂量反应曲线显示：全肝受照射10发生肝损伤的剂量为35Gy；半肝受照射10发生肝损伤的剂量为60Gy；1/4肝受照射10发生肝损伤的剂量为95Gy；,肝耐受剂量,这说明肝脏对大体积受照耐受差，但减少照射体积能够明显提高其耐受剂量，SRT技术使后者成为可能。,放射性肝病（radiation-induced liver disease）,是放疗的主要并发症；潜伏期26个月；主要表现短期内肝脏增大、大量腹水、黄疸等；生化检查转氨霉及碱性磷酸霉升高和白蛋白降低；CT或MRI可见与射野形状一致的边界清楚的低密度区。,放射性肝病发生概率,Cheng等研究3DCRT对肝功能的影响：68例肝癌（慢肝50例，肝功能Child A级53例B级13例。52例1月后曾行TACE治疗，放疗剂量为50.25.9Gy/56周）4个月后12例发生放射性肝病，其中6例死亡。个体差异、肿瘤体积、正常肝脏体积、30Gy等剂量线包绕的正常肝体积百分比、50%等剂量线体积百分比与RILD的发生无关，而肝脏平均剂量 25Gy者较20Gy者发生率明显提高。,放射性肝病发生概率,发生概率表达式：,小结,肝癌以手术治疗为首选，但绝大数患者确诊时已属中晚期，失去手术时机，因此寻求有效的非手术治疗模式至关重要。既往因肝脏对放射线的耐受能力较低，而肿瘤又需较高的照射剂量，常规放射疗法对肝癌的治疗受到限制。立体定向放射治疗是目前肿瘤治疗的新进展，以其定位精确可大剂量集束照射病变区，杀灭肿瘤组织，而周围正常组织和器官免受或少受损害为特点，临床上已取得较好的疗效。,患者周某 男52岁 右肝癌 肿瘤直径5cm 肿瘤周边剂量5Gyx8次隔日1次,2001.12.17,2002.3.5,SRT三月后复查结果,患者付某 男70岁，肝右叶原发性肝癌 肿瘤直径8cm 肿瘤周边剂量4Gyx9次，隔日1次 2002.1.26,2002.11.2,SRT9月后复查结果,患者刘某 男22岁，肝右叶巨块型肝癌 肿瘤直径大于15cm 肿瘤周边剂量3Gyx7次，隔日1次 2001.7.31,SRT4个月后复查结果,2001.11.7,SRS后大血管的病理变化,照30Gy单次量的鼠：1周后发生血管膜肌间质增生，肌纤维深着色；2周后有极少的血栓和炎性细胞，有肌层增生；4周后有部分血管内膜肌层增生。4mm野，50Gy单次量照射鼠：3个月后产生血管外膜细毛样增生，6个月后产生内皮增生。为研究SRS对大血管的“冲击”，用10、25、50和100Gy照射兔脑基底和中脑动脉：结果是除50和100Gy组有脑坏死外，其余剂量对大血管无任何组织学变化。Nilsson等学者也证明：至少在SRS后2年内未观察到对大血管的影响,放射性肺损伤的防治问题,Craham在研究3DCRT治疗不能手术的NSCLC病人时，总结出照射体积与放射性肺损伤发生的关系值得借鉴用全肺 V20(受照射超过20Gy的肺体积占全肺体积的百分数)作为判断3D CRT治疗计划优劣的标准。V2022，不出现放射性肺损伤； V20在2231之间，8出现度放射性肺损伤； V2032，大于度的放射性肺损伤出现； V2040，有23的病人出现-度放射性肺损伤，并有3人死亡。,放射性肺损伤的防治问题,在3DCRT计划中，很容易得到全肺V20：如果全肺V2025，可选择以下方法来达到全肺V2025。重新制定3D放射治疗计划。可以通过改变射线方向、非共面照射、减少淋巴区的照射、减少靶体积等来达到目的。先化疗使肿瘤缩小，按化疗后肿瘤体积制定计划。最后采用降低肿瘤照射剂量的方法。,患者侯某 男 79岁 右侧中心型肺鳞癌 病灶直径：5x6cm 肿瘤周边剂量5Gy