痛风循证与实践梅州

1,痛风与高尿酸血症 循证与实践,南方医科大学南方医院 薛耀明,临床特征包括高尿酸血症及尿酸盐沉积导 致的关节、肾脏等的改变。,是由尿酸排泄障碍和/或嘌呤代谢紊乱所导致的一组疾病；,定 义,3,“ The Gout ” by James Gilray, 1799. Gout depicted as an evil demon attacking a toe.,最古老的代谢病之一,罗马帝国 查理五世,4,痛风 20世纪80-90年代美国痛风发病率 0.271.002003美国痛风发病率 2.7，2003 南京市痛风发病率1.332005 英国和德国痛风发病率约1.4%2006北京市痛风发病率1.0高酸血症 2003美国痛风发病率尿182006北京市高尿酸血症13.3，,Fosbl EL, The pattern of use of non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) from 1997 to 2005: a nation-wide study on 4.6 million people. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008 Mar 28. 邵继红 南京市社区人群高尿酸血症与痛风的流行病学调查 疾病控制杂志2003,8(7)4方卫纲 北京地区部分人群痛风的流行病学调查基础医学与临床2006，26（7）781-785,患病率,5,方圻.中国正常人血尿酸调查及其与血脂的关系J.中华内科杂志,1983, 22(7): 434.杜蕙 上海市黄浦区社区高尿酸血症与痛风流行病学调查J.中华风湿病学杂志，1999,2(2):75-78,6,性别差异,邵继红 南京市社区人群高尿酸血症与痛风的流行病学调查 疾病控制杂志2003,8(7)4方卫纲 北京地区部分人群痛风的流行病学调查基础医学与临床2006，26（7）781-785袁智敏 广州地区人群高尿酸血症的调查分析营养学报2004, 26(3) 201-203,7,方卫纲 北京地区部分人群痛风的流行病学调查基础医学与临床2006，26（7）781-785,年龄特征,8,尿酸排泄障碍 （8090）,嘌呤代谢紊乱,关节炎,痛风石,10-20,高尿酸血症,土壤,发病机制,9,目前有关痛风和高尿酸血症的循证医学研究数量很少，许多临床问题迄待解决；以下将围绕几个临床医生普遍关注的问题进行讨论。,10,目 录,一、无症状性高尿酸血症需要治疗吗？二、急性痛风发作时血尿酸水平可以正常吗？三、秋水仙碱冲击治疗效果如何？四、秋水仙碱能否预防痛风急性发作？五、激素治疗痛风发作的价值如何？六、关节腔内注射激素治疗痛风发作疗效如何？七、痛风间歇期是否需要长期服降尿酸药物？八、目前有哪些新型的降尿酸药物？,11,SUA420mol/L： 年发病率仅 0. 1% 。 SUA 480534mol/L：5年内痛风发作 3%SUA 534mol/L： 5年内高达 22%。 年发病率 4. 9%5. 7%,Campion EW Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the normative aging study J . Am J Med,1987; 82(3): 421 - 426.,一项对2,046名男性，追踪14. 9年的研究,12,SUA：420470umol/L 5年发病率为10.8%；480530umol/L 5年发病率为27.7%；540umol/L 5年发病率为61.1%。,223名高尿酸血症男性患者5年的纵向研究,Chungtei C. Hyperuricemia and gout among Taiwan Aborigines and Taiwanese-prevalence and risk factors Chin Med J (Engl). 2003 Jul;116(7):965-7.,13,对于血尿酸水平在535umol/L以下、无痛风家族史者一般无需用药治疗，但应控制饮食，避免诱因，并密切随访。反之，应使用降尿酸药物。如果伴有高血压病、糖尿病、高脂血症、心脑血管病等，应在治疗伴发病的同时适当降低尿酸水平。,British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Gout.Rheumatology 2007;46:13721374,2007年英国痛风诊治指南推荐：,14,Richardson Treatment of Asymptomatic Hyperuricemia When do you have a good reason to provide therapy? Can Fam Physician. 1991 February; 37: 459463.,治疗无症状高尿酸血症，以防止痛风、肾功能 衰竭或肾结石是没有依据的。 只有在肿瘤溶解综合征时治疗，以防止急性肾 功能衰竭是有据可循的。,15,目 录,一、无症状性高尿酸血症需要治疗吗？二、急性痛风发作时血尿酸水平可以正常吗？三、秋水仙碱冲击治疗效果如何？四、秋水仙碱能否预防痛风急性发作？五、激素治疗痛风发作的价值如何？六、关节腔内注射激素治疗痛风发作疗效如何？七、痛风间歇期是否需要长期服降尿酸药物？八、目前有哪些新型的降尿酸药物？,16,目的：了解急性痛风发作时的血尿酸水平两项研究总共有339例患者入组94%为男性，平均年龄50.5岁,Schlesinger N, Norquist JM, Watson DJ. Serum urate during acute gout. J Rheumatol. 2009 Jun;36(6):1287-9.,两个随机对照研究的荟萃分析,17,因此，血尿酸水平正常不能除外急性痛风发作。,* P0.001 vs 别嘌醇组,急性痛风发作时的血尿酸水平,18,目前为止，有关急性痛风的临床研究中发现：痛风急性发作仍然可发生于血尿酸水平低于血尿酸饱和度6.8mg/dl的患者。其原因可能由于痛风石的长期存在和体内尿酸池的增加。探讨血尿酸水平与尿酸池的关系及其在急性痛风发作时的变化。,19,目 录,一、无症状性高尿酸血症需要治疗吗？二、急性痛风发作时血尿酸水平可以正常吗？三、秋水仙碱冲击治疗效果如何？四、秋水仙碱能否预防痛风急性发作？五、激素治疗痛风发作的价值如何？六、关节腔内注射激素治疗痛风发作疗效如何？七、痛风间歇期是否需要长期服降尿酸药物？八、目前有哪些新型的降尿酸药物？,20,样本：43例急性痛风发作患者；随机分配至安慰剂对照组和秋水仙碱治疗组；治疗组：秋水仙碱首剂2mg，继之每2h给予1mg，直至症状完全缓解或出现药物毒性反应；所有患者在研究期间不允许服用NSAIDs。,一项随机、安慰剂对照研究：评价秋水仙碱治疗急性痛风的安全性和有效性,Ahern MJ, Reid C, Gordon TP, et al. Does colchicine work? The results of the .rst controlled study in acute gout. Aust N Z J Med 1987;17:3014.,21,研究结果：疼痛缓解率起效时间：治疗组起效时间早，给药18-30h时疼痛有显著改善。,22,副反应：服秋水仙碱后平均24h（12-36h）或服用平均6.5mg时出现腹泻，大多数患者在疼痛缓解之前出现腹泻。高剂量秋水仙碱引起胃肠道副反应的发生频率较高，几乎是100%；而对照组也有5例发生腹泻。,23,目前认为：急性痛风发作12-24h内给予秋水仙碱首剂2mg，继之每2h给予1mg，这种冲击治疗模式可缓解关节红肿热痛的症状。是否优于其它急性痛风的治疗方式尚无循证医学研究证据。发作48小时后无效，应选用NSAID或糖皮质激素。,24,目 录,一、无症状性高尿酸血症需要治疗吗？二、急性痛风发作时血尿酸水平可以正常吗？三、秋水仙碱冲击治疗效果如何？四、秋水仙碱能否预防痛风急性发作？五、激素治疗痛风发作的价值如何？六、关节腔内注射激素治疗痛风发作疗效如何？七、痛风间歇期是否需要长期服降尿酸药物？八、目前有哪些新型的降尿酸药物？,25,一项随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究研究对象：63例，依据尿酸盐晶体确诊的慢性痛风性关节炎患者，拟起始别嘌醇治疗。治疗组：秋水仙碱0.6mg，2/日，在达到血尿酸目标（6.5mg/dl）后继续用药3个月,Borstad GC, Bryant LR, Abel MP,et al. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol. 2004 Dec;31(12):2429-32.,26,研究结果：痛风的急性发作率,预防剂量的秋水仙碱耐受性良好。,27,在使用别嘌醇或促尿酸排泄药物治疗同时，应联合使用秋水仙碱0.5mg bid，可持续至6个月（A级）。对不能耐受秋水仙碱者，可选用NSAIDs替代，但后者使用不能超过6周。（C级）,2007年英国痛风诊治指南推荐:,British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Gout.Rheumatology 2007;46:13721374,28,目 录,一、无症状性高尿酸血症需要治疗吗？二、急性痛风发作时血尿酸水平可以正常吗？三、秋水仙碱冲击治疗效果如何？四、秋水仙碱能否预防痛风急性发作？五、激素治疗痛风发作的价值如何？六、关节腔内注射激素治疗痛风发作疗效如何？七、痛风间歇期是否需要长期服降尿酸药物？八、目前有哪些新型的降尿酸药物？,29,25例急性痛风发作患者使用激素或NSAIDs治疗的有效性和安全性观察分组：单次肌注倍他米松 7mg单次静脉给予甲基强的松龙 125mg口服双氯芬酸50mg，3/日，3天后改为25mg，3/日继续治疗3d在治疗1、3、6d进行疗效评价,Werten小组的研究,Werlen D, Gabay C, Vischer TL.Corticosteroid therapy for the treatment of acute attacks of crystal-induced arthritis: an effective alternative to nonsteroidal antiinflammatory drugs. Rev Rhum Engl Ed. 1996 Apr;63(4):248-54.,30,疗效评价指标：疼痛缓解50%以上3d后总有效率为23/25。6d后双氯芬酸组90%以上改善。,Werlen小组的研究,31,副反应：双氯芬酸组：未见药物副反应倍他米松组：1例患者发生腹泻、高血糖甲基强的松龙组：1例患者出现潮红。,Werten小组的研究,32,一组NSAID禁忌的急性发作期痛风患者，给予静脉应用甲泼尼龙或口服泼尼松，结果显示：治疗12-48h后患者症状均有改善；关节炎症数超过5个的患者激素治疗的疗程会延长，平均为17d。,Underwood M. Diagnosis and management of gout. BMJ. 2006 6;332,33,现有的研究提示，激素治疗痛风发作具有较好的疗效且毒副作用也较少。 应用皮质激素治疗急性痛风始于1952年，但目前仍缺乏大型临床研究证据。目前常用泼尼松10mg，3/日，口服。症状缓解后减量。,34,目 录,一、无症状性高尿酸血症需要治疗吗？二、急性痛风发作时血尿酸水平可以正常吗？三、秋水仙碱冲击治疗效果如何？四、秋水仙碱能否预防痛风急性发作？五、激素治疗痛风发作的价值如何？六、关节腔内注射激素治疗痛风发作疗效如何？七、痛风间歇期是否需要长期服降尿酸药物？八、目前有哪些新型的降尿酸药物？,35,研究对象：19例多关节受累的痛风患者研究药物：曲安奈德，受累关节腔内注射治疗方案：膝关节注射10mg小关节注射8mg疗效：11个（55%）关节在24h内症状缓解，9个关节（45%）在48h内缓解。所有发作均在治疗48h后完全缓解。,Femandez小组的研究,Fernandez C, Treatment of acute attacks of gout with small doses of intraarticular triamcinolone acetonide J Rheumatol，1999. 26：2285-2286,36,另外几个小型研究结果提示：存在慢性关节滑囊炎的多关节受累的痛风患者，关节腔内激素注射治疗有更好的疗效。,37,目 录,一、无症状性高尿酸血症需要治疗吗？二、急性痛风发作时血尿酸水平可以正常吗？三、秋水仙碱冲击治疗效果如何？四、秋水仙碱能否预防痛风急性发作？五、激素治疗痛风发作的价值如何？六、关节腔内注射激素治疗痛风发作疗效如何？七、痛风间歇期是否需要长期服降尿酸药物？八、目前有哪些新型的降尿酸药物？,38,如果间歇期不降低血尿酸浓度(360umol/L)，随着时间的推移，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长症状更重。,Pittman JR. Diagnosis and management of gout. Am Fam Physician 1999 Apr 1;59(7):1799-806, 1810,39,一项随机对照研究间歇期别嘌呤醇持续性治疗和每年两个月间断性治疗，连续治疗组发病频率明显低于间断治疗组。提示在痛风发病的间歇期降血尿酸药物持续性使用可以更好的预防痛风的复发。目前推荐采取持续治疗并维持血尿酸420mol/L。,Kamatani N Diagnosis and treatment of Hyperuricemia and gout. Nippon Naika Gakkai Zasshi. 2007 Mar 10;96 (3):510-4.,40,痛风的急慢性表现均由MSU结晶引起；血尿酸水平6mg/dl可使MSU结晶溶解。,痛风石溶解体积（mm/月）,血尿酸水平,No crystals，no further gout,Perez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, et al. Effect of uratelowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronic gout. Arthritis Rheum 2002;47:35660.,41,2007年英国痛风诊治指南推荐,对1年内发生2次或2次以上痛风者，应给予降尿酸药物治疗（B级）。血尿酸水平应维持在300umol/L以下（C级）。以下患者应给予降尿酸药物治疗，包括痛风石（C级）、肾功能不全（B级）、尿酸性结石和痛风（B级）、需要持续使用利尿剂的患者（B级）；在化疗期间预防肿瘤溶解综合征。降尿酸药物应在抗炎治疗1-2周后给予（C级）。,British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Gout.Rheumatology 2007;46:13721374,42,拟开始别嘌醇治疗时应以50-100mg/d开始；每几周增加50-100mg，最大量900mg；根据肾功能需要调整剂量，直到血尿酸水平300umol/L（B级）。,British Society for Rheumatology and British Health Professionals in Rheumatology Guideline for the Management of Gout.Rheumatology 2007;46:13721374,2007年英国痛风诊治指南推荐,43,目 录,一、无症状性高尿酸血症需要治疗吗？二、急性痛风发作时血尿酸水平可以正常吗？三、秋水仙碱冲击治疗效果如何？四、秋水仙碱能否预防痛风急性发作？五、激素治疗痛风发作的价值如何？六、关节腔内注射激素治疗痛风发作疗效如何？七、痛风间歇期是否需要长期服降尿酸药物？八、目前有哪些新型的降尿酸药物？,44,（一）不同于别嘌醇的黄嘌呤氧化酶抑制剂,Febuxosta （非布索坦 ） ：特异性的黄嘌呤氧化酶抑制剂，非嘌呤类似物，为别嘌醇高敏感性患者提供了一种安全的选择。,45,对嘌呤或嘧啶分解代谢途径的酶不敏感，因而半衰期较长。其抑制牛及小鼠和大鼠肝脏中黄嘌呤氧化酶的能力分别是别嘌醇的180500倍。不通过肾脏排泄，可用于慢性肾功能不全的患者。经肝脏代谢，已患有肝脏疾病的患者的用药限制尚不明确，但有报道个别患者使用后转氨酶水平升高。,Febuxostat的药代动力学特点,46,FOCUS研究116例,期临床,Febuxostat 80mg或120mg/d时维持SUA6.0mg/dl 2年后痛风不再发作,47,这是历史上规模最大的针对痛风的研究研究对象：1,067例，痛风或血尿酸水平480mol/L的患者,平均尿酸水平为534 umol，39%的病人超过600umol,持续28周。分4组：安慰剂组：121例别嘌呤醇组：100300mg， 268例Febuxostat 80mg组： 262例Febuxostat 120mg组： 269例Febuxostat 240mg组： 134例,Ichida K. New antihyperuricemic medicine: febuxostat, Puricase, etc Nippon Rinsho. 2008 Apr;66(4):759-65.,APEX研究：Febuxostat的期临床试验,48,血尿酸水平降至360umol/l以下患者的比例（%）,研究结果：,49,研究对象：760例，其中156例有痛风结节，血尿酸水平 480umol/L分3组：别嘌醇 300mg组Febuxostat 80mg组F