危重病人的镇静与镇痛2

1,危重病人的镇静与镇痛,南方医科大学第二临床医学院陈茵,目的和意义,消除或减轻患者的疼痛及躯体不适感，减少不良刺激及交感神经系统的过度兴奋。帮助和改善患者睡眠，诱导遗忘，减少或消除患者对其在ICU治疗期间病痛的记忆。减轻或消除患者焦虑、躁动甚至谵妄，防止患者的无意识行为（例如挣扎）干扰治疗，保护患者的生命安全。降低患者的应激反应及代谢速率，减少其氧耗氧需，使得机体组织氧耗的需求变化尽可能适应受到损害的氧输送状态，并减轻各器官的代谢负担。,重症患者焦虑、疼痛和谵妄的原因,强烈持久的应激反应对机体造成的损害,交感神经兴奋神经-内分泌-免疫系统的变化炎性反应,交感肾上腺髓质系统,交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质释放肾上腺素 血中儿茶酚胺浓度上升,在实验性失血性休克动物中，血浆儿茶酚胺浓度可为正常的几十倍至200倍。蛛网膜下腔出血的患者血浆中去甲肾上腺浓度在48小时内升高3倍，至少持续7-10天。动物实验表明：颅内压急剧增高的狗血浆中肾上腺素的水平为正常的1000倍，而逐渐增高为200倍。Shivalkar B,Van Loon J, Wieland W,et al.Increase intracranial pressure on myocardial structure and function.Circulation,1993,87:230-239. Naredi S, Lambert G, Eden E, et al. Increased sympathetic activity in patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke 2000,31:901-906.,下丘脑垂体肾上腺皮质系统,机体创伤后，通过传人神经投射于蓝斑和下丘脑，合成和分泌大量的促肾上腺皮质激素释放激素，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素，肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。,调控应激反应的措施,使用受体阻断剂使用2受体激动剂钙通道阻滞剂非甾体类的抗炎药抑制炎性反应,基于镇痛的镇静（analgesia-based sedation）,镇静镇痛治疗的目的,减轻或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激。减少或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠。减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄。降低交感神经系统的过度兴奋，降低应激反应。减少炎性损伤，调节免疫功能。,有效的镇静镇痛治疗并不能完全抑制应激反应严重创伤、大手术、重型颅脑创伤、中风和蛛网膜下腔出血患者在有效的镇静镇痛治疗下，血浆中儿茶酚胺的浓度仍高。,镇静和镇痛的危险.,镇静不足疼痛 忧虑与呼吸机同步失败高血压心动过速低氧血症高碳酸血症,过度镇静昏迷呼吸抑制麻痹性肠梗阻低血压心动过缓免疫抑制肾功能不全深静脉血栓形成,镇静的监测,临床上（主观评分） Ramsay GCS神经生理学监测（客观监测） EEG EVP（诱发电位）,After Ramsay et al. Br Med J 22:656, 1974,缓解疼痛的药物分类,广义镇痛药： 镇痛药：又称“阿片类镇痛药”、“麻醉性镇痛药”、“成瘾性镇痛药”、“中枢性镇痛药” 解热镇痛抗炎药 局麻药 部分抗抑郁药（阿米替林） 对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）,镇痛药分类,镇痛药：为一类作用于CNS，选择性减轻或缓解疼痛，同时消除疼痛引起的情绪反应。阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼阿片受体激动-阻断药：喷他佐辛、地佐辛非阿片类中枢性镇痛药：曲马多,麻醉性镇痛药,吗啡（morphine）作用于脊髓、延随、中脑和丘脑等痛觉传导区的阿片受体对躯体和内脏痛都有效持续性钝痛效果优于间断性锐痛作用于边缘系统消除由疼痛所引起的焦虑和紧张等情绪反应,麻醉性镇痛药,吗啡对中枢神经系统的作用作用于动眼神经核 缩瞳作用于延髓孤束核 抑制咳嗽作用于极后区化学感受器 引起恶心、呕吐多突触传导途径（+）单突触传导途径（-）,麻醉性镇痛药,吗啡对呼吸系统的作用显著的呼吸抑制作用呼吸频率变慢潮气量释放组胺和对平滑肌的直接作用引起支气管痉挛激发哮喘发作,麻醉性镇痛药,临床应用镇痛急性左心衰所致的肺水肿支气管哮喘禁用,麻醉性镇痛药,吗啡在肝脏约60%-70%与葡萄糖醛酸结合，5%-10% 脱去甲基形成去甲吗啡。主要从尿排除，约7%-10% 随胆汁排除，不到10%以原形随尿排除。消除半衰期为2-4小时LD：2-4mg IV ，MD：0.07-0.5mg/kg/h50mg配 50ml 生理盐水VD 3.2-3.7L/kg，有效镇痛 血浆浓度是60ng/ml，但个体差异范围为2-20ng/ml (3.760=0.222mg/kg ),麻醉性镇痛药,哌替啶 (pethidine)镇痛强度为吗啡的1 /10对心肌有直接的抑制作用血管扩张和心率增快也引起呕吐、抑制胃肠蠕动和增加胆道内压力临床应用时注意接受单胺氧化酶抑制药物的病人,芬太尼及其衍生物,芬太尼 fentanyl舒芬太尼 sufentanyl阿芬太尼 alfentanyl瑞芬太尼 remifentanyl,当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药,芬太尼,芬太尼的镇痛强度为吗啡的75-125倍对呼吸有抑制作用对心血管系统的影响轻，不抑制心肌收缩力，可显著降低低血容量患者的血压没有组胺释放作用脂溶性强肌肉、脂肪、胃壁和肺组织是储存芬太尼的重要部位,芬太尼,快速注射可引起胸壁和腹壁肌肉强直从而影响通气反复注射或大剂量注射后，可产生蓄积作用，在停药3-4小时后出现延迟性呼吸抑制依赖性较吗啡和哌替啶轻,芬太尼,芬太尼在肝脏脱去甲基、羟基化和酰胺基水解，形成多种无药理活性的代谢物，随尿液和胆汁排除。消除半衰期为2.4-4小时,芬太尼,LD：25-50ug IV ， MD：0.7-10ug/kg/h0.5mg配 50ml 生理盐水10ug /ml VD 4.1mL/kg/h有效镇痛浓度是0.63ng/ml，但个体差异范围为 0.23-1.18ng/ml.,舒芬太尼(sufentanil),强效，起效快，作用持久术中/后镇痛脂溶性高（2倍），更易透过血脑屏障，蛋白结合率高，但分布容积小镇痛强（5-10倍），作用时间长；,与阿片受体亲和力强（7倍）代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性 (与芬太尼相当),Remifentanil是芬太尼家族中的最新成员，由于其独特的性能，被誉为21世纪的阿片类药物。高效、速效、超短时效：起效迅速，作用时间短，消除迅速，连续输注无蓄积作用芬太尼：1959年合成瑞芬太尼：1996 年合成，2001年国产化，目前国内应用广泛,瑞芬太尼（remifentanil）,瑞芬太尼,镇痛作用强 瑞芬太尼是纯受体激动剂，主要特点： 效能比芬太尼强（24倍） 作用时间比芬太尼短（1/4 ） 维持时间短：分子结构中设计性地引入了一个酯键，可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解。 麻醉深度可根据手术的需要进行快速调整清除率不依赖于肝肾功能无蓄积：静脉输注即时半衰期始终在4min以内,瑞芬太尼在临床的应用,TIVA(total intravenous anesthesia,全静脉麻醉)的重要组成药物（包括诱导和维持）与异丙酚联合效果好门诊短小手术的麻醉用药,瑞芬太尼、丙泊酚使静脉麻醉变得更加简单、安全、有效和舒适，已逐渐成为未来临床麻醉的主流。,瑞芬太尼与丙泊酚复合是麻醉“快通道”的理想选择，麻醉中间断静脉注射非去极化肌松药，可使病人获得充分的镇痛、良好的镇静和肌松作用。,瑞芬太尼的最佳诱导剂量为0.40.8ug/kg，丙泊酚的诱导剂量为1.52.5mg/kg。诱导后，心率出现与瑞芬太尼剂量相关性下降，可呈心动过缓状态， MAP下降的幅度与瑞芬太尼、丙泊酚的剂量相关性好。,以瑞芬太尼和丙泊酚静脉点滴或静脉麻醉靶控输注（TCI）进行麻醉维持，麻醉深度与药物相关性好，可控性强，生命体征平稳，心律失常发生率少，是瑞芬太尼、丙泊酚全凭静脉麻醉最大的特点。,（1）静脉连续输注维持以0.0008%瑞芬太尼+0.1%丙泊酚连续静脉滴注，滴注速度为瑞芬太尼0.2 ug 0.3ug/(kg.min)，丙泊酚50 ug 150 ug /(kg.min)。,（2）靶控输注瑞芬太尼靶控浓度为4ng 6ng/ml、丙泊酚浓度为3ug/ml。,瑞芬太尼有强烈和确切的镇痛作用，同时可产生一定镇静作用，丙泊酚镇静作用充分，可产生遗忘作用。,镇静药,异丙酚（propofol）,短效的静脉麻醉药在肝内与葡萄糖醛酸和硫酸盐共轭作用，代谢为水溶性的化合物经肾脏排泄肝外代谢稳态表观分布容积（Vdss）2-10mL/kg，血浆浓度大于2ug/kg时，可完全达到遗忘作用,异丙酚（propofol）,异丙酚的作用主要是催眠、镇静与遗忘与硫喷妥钠不同，浅麻醉下异丙酚无抗镇痛作用，亚催眠剂量下也不增强躯体对疼痛刺激的敏感性异丙酚的抗惊厥作用为剂量依赖性，可用于处理癫痫发作颅内压正常的患者，异丙酚麻醉后，颅内压下降30%，与脑灌注压稍下降有关颅内压升高的患者，颅内压下降30%-50%，伴随脑灌注压的明显下降，脑血流量减少降低脑氧代谢率，具有脑保护作用可眼内压降低30%-40%,异丙酚（propofol）,静脉注射异丙酚2-2.5mg/kg，收缩压下降25%-40%外周血管扩张和直接心脏抑制对心血管的抑制作用与患者年龄和输注药物的速度有关抗呕吐作用支气管扩张作用，但不同于氟烷和氯胺酮能提供有效的支气管扩张作用异丙酚输注综合征血浆甘油三酯升高,LD：1-2mg/kg IV slowly over 1min，MD：5-150ug/kg/min有效遗忘血浆浓度是为1.8ug/kg.,依托咪酯（etomidate）,为咪唑类衍生物催眠性静脉麻醉药，对呼吸循环影响轻微，诱导与苏醒快在肝脏和血浆迅速水解麻醉维持血浆药物浓度为0.3-0.5ug /ml，镇静浓度为0.15-0.3ug /ml，清醒浓度为0.15-0.25ug /ml稳态表观分布容积（Vdss）2.2-4.5L/kg,依托咪酯（etomidate）,在不影响平均动脉压的情况下，脑血流量减少34%，脑氧代谢率（CRMO2）降低45%，脑灌注压稳定或稍增加，脑血管的反应性不消失颅内压升高的患者用此药麻醉至脑电波呈突发性抑制时，颅内压下降50%快速降低眼内压，注射0.3mg /kg，使眼内压下降达30%-60%麻醉中致癫痫病灶的脑电活动增加,依托咪酯（etomidate）,对心血管功能的影响小，静脉注射0.3mg/kg，动脉压轻度下降，末梢阻力稍减小，心输出量和心脏指数稍增加对冠状血管有轻度扩张作用但对二尖瓣或主动脉瓣病变患者平均动脉压下降可达20%抑制肾上腺皮质功能(可逆行抑制11-羟化酶),依托咪酯（etomidate）,主要用于麻醉诱导适合于心血管疾病、呼吸系统疾病和颅内高压等患者的麻醉诱导应禁忌长时间用药,苯二氮卓类药物,苯二氮卓类药物作用于脑干网状结构和大脑边缘系统，增加脑内5-羟色胺水平，增强-氨基丁酸（GABA）的作用，而GABA可抑制去甲肾上腺能神经元的作用BZ受体分布于整个中枢神经系统，在肺、肝和肾等中也存在。BZ受体与GABA受体相邻，偶合于共同的氯离子通道，成为GABA受体-氯离子通道复合体的组成部分在BZ受体水平存在着GABA调控蛋白，阻止GABA与其受体结合，当苯二氮卓类药物与BZ受体结合时阻止GABA调控蛋白发生作用，从而增强GABA与其受体结合，促使氯离子通道开放，大量氯离子进入细胞内，形成超极化,苯二氮卓类药物,边缘系统的BZ受体与苯二氮卓类药物结合，抗焦虑大脑皮质的BZ受体苯二氮卓类药物结合抗惊厥脊髓BZ受体与苯二氮卓类药物结合肌松作用苯二氮卓类药物的作用还与BZ受体被占领的量有关（20%抗焦虑，30%-50%镇静，大于60%催眠）,地西泮、安定（diazepam，valium）,体内过程：口服后吸收完全迅速，30-60分钟血药浓度达峰值；肌肉注射吸收缓慢不完全消除半衰期为20-40小时在肝脏生物转化，代谢物去甲地西泮和澳沙西泮有类似地西泮的药理活性作用，反复用药后可引起蓄积作用,地西泮、安定（diazepam，valium）,对中枢神经系统的作用：抗焦虑、肌松、遗忘和抗惊厥作用；对呼吸系统的作用；对循环系统的作用，静脉注射地西泮可扩张冠状动脉。,地西泮、安定（diazepam，valium）,长期应用，产生耐药很少产生依赖性戒断症状：焦虑、失眠和震颤剂量大时，引起躁动、谵妄和兴奋,地西泮、安定（diazepam，valium）,麻醉前用药：镇静和消除焦虑与氯胺酮合用，减轻氯胺酮的高血压反应和精神运动性反应控制肌痉挛和抽搐,咪达唑仑（midazolam）,抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘对BZ受体的亲和力为地西泮的两倍个体差异较大对呼吸的影响不影响心肌的收缩力无组胺释放作用，不抑制肾上腺皮质功能,咪达唑仑（midazolam）,口服吸收迅速，30-60分钟血药浓度达峰值但通过肝脏的首过消除大，生物利用度为40%-50%，口服剂量需增大到静脉注射剂量的两倍才能获得相同的效果消除半衰期2.4+0.8小时肝脏氧化代谢间断用药0.02-0.06mg/kg Q6h静脉持续输注0.04-0.2mg/kg/h,高选择性2-肾上腺素受体激动剂,右美托咪啶与2和1受体的亲和力比率为1620:1作用于突触前2受体，负反馈调节突触前递质的释放,右美托咪定,高选择性 2 : 1=1620 :1,起效快,分布半衰期6 min，消除半衰期2hr,可唤醒,作用在蓝斑核，引发并且维持自然非动眼睡眠 (NREM)，患者可唤醒，体现更好的合作性,无呼吸抑制抗交感,激动脑桥和延髓的2受体，抑制NE的释放，有效降低机体的应激反应，而无呼吸抑制,镇静、镇痛,激动中枢蓝斑2受体，产生镇静作用激动脊髓及外周的2受体的亚型而产生镇痛作用,作用机制,右美托咪啶降低蓝斑核去甲肾上腺素能细胞 的活性，发挥镇静、催眠作用,蓝斑核是中枢神经系统内主要的去甲肾上腺素能神经支配部位，与觉醒、睡眠及焦虑有密切关系,作用机制,Kamibayashi T, et al. Anesthesiology,2000,93:13451349,镇静、催眠-蓝斑核抗伤害性感受-脊髓后角抗交感活性-中枢,“清醒镇静”，类似于自然睡眠 的非快速动眼相无呼吸抑制作用 对认知功能抑制不明显,持续静脉给药，使用时需要个体化用药，逐步滴定以达到临床的要求负荷剂量：0.5 1.0 g/kg，10 min 输注完成维持剂量：0.2 0.7 g/kg/hr 起效时间：5 10 min,右美托咪定,规格：200微克/2ml,右美托咪啶、异丙酚和咪达唑仑3种镇静方案相比，右美托咪啶组谵妄的发生率最低。比较心脏外科老年患者术后应用吗啡或右美托咪啶镇静镇痛治疗，右美托咪啶组谵妄的发生率低和持续时间短。,Maldonado JR, et al. Psychosomatics, 2009,