实验室-OOS-OOE-OOT-向杰PPT课件.ppt

OOS OOE OOT 山德士制药 中国 有限公司向杰 2020 3 23 2 FDA 21CFRpart211section160 192 任何不明差异 或批失败及其任何成分不符合其质量标准须进行调查 不管其是否已经发分销 调查须扩展至同产品的其它批及特定失败或差异相关的其它产品 法规要求 FDA GuidetoInspectionofPharmaceuticalQualityControlLaboratories chapter6 8 所有失败的调查须在问题发生后20个工作日内完成并且在书面的失败调查报告中记录 EU TheRulesGoverningmedicinalproductsintheEuropeanUnionVolume4 GoodManufacturingPractice chapter1 3vi 1 4iv vi 任何重大的偏差须完整记录和调查 ICHQ7Achapter2 16and2 50 规定程序中的任何缺陷须被说明 包括所有关键偏差和相关调查的回顾 FDA GuidanceforIndustry InvestigatingOutofSpecification OOS TestResultsforPharmaceuticalProduction FDA 行业指南 药品检验结果OOS的调查 2020 3 23 3 OOE OutOfExpectation非期望结果 实验结果超过历史的 预期的或先前的趋势 限度 以下类别的结果均称为非期望结果对于同一制备的样品重复测定结果或重复制备的样品的结果显示不良的精密度即 精密度不符合规定的可接受限或基于对实验物料 实验室样品或实验规程的了解该精密度不能满足要求 基于对实验物料 实验室样品或实验规程的了解实验结果不正常 包括该结果符合质量标准 但是不是正常的值 OOT OutOfTrends超趋势结果 是指随时间的变化 产生的在质量标准限度内 但是超出预期期望的一个结果或一系列结果 比如稳定性降解产物的增加 不符合其它规定的可接受限度的结果 关键术语解释 2020 3 23 4 OOS结果 从一个规定实验规程中得到的不符合所建立的质量标准或可接受标准的结果 复验 用相同的实验样品或由取自某批次的原始样品中得到的或制备的新的实验室样品来重复一个实验 不破坏完整样品采取的行动 实验过程中 完整样品不被破坏时 应核对原来样品情况 实验方法 人员 试剂 对照品 仪器等进行检查 经实验破坏了样品采取的行动 实验过程中 样品被破坏时 应核对样品信息 实验方法 人员 试剂 对照品 仪器等并回顾实验情况 对相关批次的样品进行检查 关键术语解释 2020 3 23 5 案例 FDA与BARR实验室 美国基因公司 起因于1993年BARR公司与FDA之间就对于实验失败的结果未达一致 FDA指控该公司的实验室 QA和验证部门玩忽职守 指控包括以下内容采用未经验证的工艺 未受控制的试验多批次的失败通过试验批次修订标准通过新泽西地区法院Wolin法官裁决指出造成OOS OOE的原因 相关工艺发生错误 如非粗放的工艺非相关工艺发生错误 如操作工失误 设备故障 供应商错误 取样问题 背景 2020 3 23 6 基于上述裁决因此就必须认真分析OOS OOE并且应该遵照一个特定的程序进行结果的调查研究并决定将要采取的行动 目的是确定OOS OOE结果是否有效 确定可能的原因和影响 防止再次发生 本部分包括两部分 流程和记录 进行分析 评估结果 OOS OOE 报告结果 实验室调查 否 是 OOS流程 2020 3 23 7 实验室错误类型 试剂 分析人员 培训 计算 样品 实验程序 吸液或移取 称量 实验方法 实验仪器 实验室错误类型 2020 3 23 8 实验室调查阶段 由化验员同其主管或其他指定人员一起实施实验室调查目的是确定OOS或OOE结果的有效性或是归因于实验室误差 1 原始数据的审核 如系统适用性等 2 实验方法 3 仪器的检查 只有符合方法要求及经过校正合格的仪器才可使用 4 试剂 5 培养基 6 环境检测结果及计算 7 对以前相关的OOS或OOE结果进行回顾 实验室调查阶段 2020 3 23 9 如适当实验室以外人员也可包含在审核中 审核应文件化并被批准 如果调查表明OOS或非典型性结果为实验室错误则应记录结论并经批准 重复分析 适当的时候OOS可被纠正而不通过复验如 计算错误 如果实验规程中包含了配制样品的使用 重复分析时可用最初分析时配制的样品 但要求是样品配制正确 复验期间是稳定的 当样品不稳定或其稳定性不确定时 应从实验室样品中重取一部分进行重复分析 实验室调查阶段 2020 3 23 10 若调查研究表明在分析实施前样品不具有代表性或已被污染或已经降解 结论应文件化并批准 然后分析应该在下一步的实验室样品重复进行 样品应来自相关批此取出的原始样品或重新取样的样品 还应该考虑到实验室最初的样品所做的其他项目 评估是否应重复测定 必须遵守 最初分析的包含OOS OOE结果的数据和来自复验的数据应该保存在实验室记录中 实验室调查阶段 2020 3 23 11 如果实验室调查研究表明结果是有效的 或调查研究是不确定的 则展开扩大调查研究以确定OOS OOE结果可能的原因和它的影响 通常包括实验室以外的部门 如 生产 质量保证 质量规范执行 供应商 扩大范围调查包括下列行为 信息审核 制造工艺试验物料或产品历史中控试验其他试验项目结果物料或产品实验的前史供应商信息CoA 扩大范围调查阶段 2020 3 23 12 审核的目的首先弄清是否是非工艺或操作工或与工艺相关的错误应对OOS OOE结果负责 并提供信息以支持来自复验或重新取样复验结果的结论当可指定的原因被确信是由于生产错误或产品问题 信息审核应包括制造部人员 应该指出工艺过程引起了OOS结果 扩大范围调查阶段 2020 3 23 13 复验 如果实验室调查研究是无结论的不能指定OOS或非典型性结果的原因 通常进行的行动程序就是 复验 复验的程序有如下要求 1 应制定复验计划指出复验的设计纲要和目的 2 复验计划应文件化并批准 3 复验的设计与数量应使最初的OOS OOE结果的意义能够被确定 并依靠科学的判断明确指出 建议复验过程所得到的结果数量应至少是最初实验结果数量的两倍 复验的次数应在SOP中规定 4 应该对实验室原始样品或更多的来自相关批次取出的原始样品进行复测 复验 2020 3 23 14 复验规程应考虑到a 最初的试验结果 b 物料或产品的自然性状及历史 c 试验方法 d 其他试验项目结果 e 中间体结果 f 试验方法 分析的原因 g 第二个化验员进行复验 h 两个化验员分别独立复验 对照样品的分析 f 第二个实验室的参与 复验 2020 3 23 15 复验规程的执行分为两个或多个步骤 每一步骤完成后应伴随审核 如果第一次复验的结果与最初的OOS OOE结果一致 则复验可以结束 反之如果第一次复验结果是在质量标准之内或是典型性的 则要进行进一步的复验 当规定的复验完成后 不再进行更多的复验 补充的复验实施前其计划应文件化并批准 所有的样品 样品的制备 试剂 溶液应该安全的保留至调查研究完成 所有的复验数据必须保存在实验室记录中 复验 2020 3 23 16 取样原则 在调查研究证明取样过程有误或决定复验而没有足够量的先样品进行复验的情况下 应考虑重新取样 伴随复验将要在重新取样的样品上实施的实验项目的设计和数量应是明确的并且基于科学的判断 所有实施重新取样的样品试验所获得的数据应该保存在实验室记录中 重新取样 2020 3 23 17 结论 在扩大范围调查研究后 所得到结论应是明确的并且基于对获得的信息的科学的判断 除非有合理的科学理由否定原OOS OOE结果 原始结果和扩大范围调查研究的结果都将上报 如果复验给出的结果是OOS OOE的应评估发生该事件的潜在影响 如果调查研究能确定问题的原因 调查研究应该继续进行直到尽可能找到合理的实际的确定原因 并考虑以下方面 1 物料或产品的处理 2 试验批次物料或产品回收的整改计划 包括回制和再加工 3 预防事件再发生的整改计划 4 对相同物料或产品的其他批次和其他物料或产品的批次的潜在影响 调查结论 2020 3 23 18 如果结论是某批次产品不合格 则应采取必要整改行动防止此类事件的再次发生 并对相同物料或产品的其他批次进行评估 得出的结论和采取的行动应该文件化并被批准 除非有合理的科学的理由以否定源于最初实验的OOS OOE结果 所有的最初结果和扩大范围的调查研究过程中获得的结果都将上报失败调查研究 当扩大范围调查研究表明商业批次产品是失败时应进行失败调查研究 包括以下内容1 造成失败的原因 2 确定防止事件再次发生的整改行动 3 评估对相同物料或产品其他批次的潜在影响 调查结论 2020 3 23 19 失败调查研究应依据规定程序进行 使其文件化并批准 任何调查研究的最终目的是确定问题所在和实施一个永久的解决措施 必须明确 在所有的步骤中 基本点在于结论是基于事实或合理的科学的判断 任意武断的对结果的否决 复验和重新取样 3R问题即 REJECTIONOFRESULTS RESAMPLING RETESTING 是不应该发生的 所有调查研究 所下的决定 所采取的行动必须经批准并文件化 调查结论 2020 3 23 20 通常 OOT稳定性数据是指在给定典型分析和取样变化 以及标准特性随时间正常变化的情况下 产生的在质量规格限度内 但是超出预期期望的一个结果或一系列结果 比如稳定性降解产物的增加 公司需编写SOP来对OOT结果进行审核和调查 以下五个SOP主题是公司意图致力的领域 如何设置警戒限度 SOP应指定科学合理的方法 用相关的限度来对稳定性试验属性 如含量和降解产物等规定每一种OOT警戒的鉴定程序 一旦指定了方法 SOP应包含以下潜在内容 数据要求 负责设定限度的人员 用来测定每种OOT警戒的方法 对于新产品 可以得到的稳定性数据有限 既定产品的通常有足够的历史数据 确定OOT结果的方法可以根据OOT警戒类型的不同而有所不同 理想地认为 应指定每一种OOT的确定方法 OOT 2020 3 23 21 如何使用限度 本SOP可以包含关于如何应用OOT警戒限的部分 以及什么人负责将新的稳定性数据和OOT警戒标准进行对比和及时进行审核 调查研究 调查要求应包括人员职责 并指定时间 文件要求以及适当的内部通知要求 每个OOT警戒调查的程度取决于对产品质量的潜在风险 SOP不应是过分说明性的 因为OOT结果调查所采取的步骤取决于最初发现和调查发现的性质 虽然如此 SOP应该提供进行调查的基本标准 此外 OOT结果调查所采取的步骤应科学有理有据 调查程度的原理应有文件记录 尽管 OOT结果一旦确定就应该尽快对其展开调查 也可以在年度产品审核时对其进行广泛处理 通知要求和负责执行年度审核的部门也要包括在SOP中 OOT 2020 3 23 22 数据约分的界限 SOP应明确说明数据约分 如对于降解产物 但是因为数据约分 本文章中讨论的方法可能不适用 数据约分的一个例子就是低于ICH报告限而未报道的数据 降解产物的结果在不同的时间点可能会高于或低于ICH的报告限 另外 可能只有后面时间点的结果是可报告的 因为水平由于约分的位数 ICH报告限 而增加 在这种情况下 不可能设置数据驱动的OOT警戒线 为了方便进行数据的定量评估 建议降解产物和杂质结果至少保存两位小数 限度的周期审核 SOP可以规定OOT警戒限的一个周期性审核程序 SOP应指定审核的频率和负责完成审核的人员 这个评估包括识别一个以前的结果 该结果曾经符合趋势 但现在是OOT 或是发现以前是OOT的结果 现在符合趋势 早期的结论根据新的标准被修订是很自然的事情 因为OOT警戒标准的开发是一个主动持续的过程 OOT 2020 3 23 23 OOT警戒可以分为三种类型 用来确定调查的适当程度 本文所说的OOT稳定性数据是指分析 工艺控制和符合性警戒 因为警戒水平从分析到工艺控制再到符合性警戒逐步增加 调查的程度也应该增加 调查的程度这一点很重要 就是用检测非期望事件或降解方式的方法提出警戒 不是证明讨论批有背离趋势 警戒只是启动调查的一个信号 警戒不是要做出什么结论 只有接下来对OOT稳定性数据进行调查以后才可以做出结论 调查的程度取决于数据的性质 产品历史和所检测的特性 对产品质量的潜在风险以及对有关安全性和有效性的潜在影响 法规要求对药品稳定性做出评估 要求质量控制部门对不明原因的差异进行调查 OOT分析警戒 2020 3 23 24 OOT警戒需要用历史数据来确定 当某单一结果异常 但还在质量规格内时 属于分析警戒 例如在常规分析或取样变化以及随时间的正常变化之外 如果观察到的是分析警戒 应进行实验室调查 如果实验室调查没有结论 主管人当时可以不采取进一步措施 但是要密切检测后面的时间点 有关检测属性的结果审核也有助于调查 根据产品 历史和分析警戒数据的性质 在确定不是实验室误差的情况下 公司可以决定调查是否存在生产误差 可能需要更多的数据 如下一次稳定性测试点的数据 来说明该结果是否是长期趋势 工艺控制警戒 的一部分或者仅仅是一个孤立结果 如果该研究以后的结果和其他的横向结果都没有超出趋势 那么最初的分析警戒有可能就是一个孤立事件 没必要对其做进一步的调查 OOT分析警戒 2020 3 23 25 当一连串的数据点显示可能由实验室或生产工艺变化