培美曲塞介绍

1,培美曲塞介绍,2,培美曲塞发展历程,2004年2月，美国 FDA批准，培美曲塞首个适应症联合顺铂治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。2004年8月，美国FDA批准，培美曲塞第二个适应症非小细胞肺癌（NSCLC）的二线治疗。2008年9月，美国FDA和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。2009年，美国FDA批准和欧盟批准培美曲塞对非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）的维持治疗。,4,培美曲塞化学结构,一种新的、多靶点抗叶酸制剂。通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤生长。,5,培美曲塞作用机理,培美曲塞通过对3个关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和嘧啶生物合成减少，干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。,6,培美曲塞作用机理,FPGS叶酰多谷氨酸合成酶 IMP 次黄嘌呤核苷 AMP 一磷酸腺苷 GMP 一磷酸鸟苷TS胸苷酸合成酶 DHFR二氢叶酸还原酶 GARFT甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶,Shih C,Chen VJ,Gossett LS,et al.LY231514,a pyrrolo2,3-dpyrimidine-base antifolatethat inhibits multiple folate-requiring enzymesJ.Cancer Res,1997,57(6)1116-1123,培美曲塞作用机理示意图,7,培美曲塞作用特性,TS胸苷酸合成酶,DHFR二氢叶酸还原酶,特性1叠加协同作用,GARFT甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶,8,培美曲塞作用特性,培美曲塞通过细胞膜上叶酸载体蛋白系统进入细胞后，在叶酰谷氨酸合成酶（FPGS）转化为多谷氨酸化形式，多谷氨酸化形式在肿瘤细胞内的半衰期延长； 多谷氨酸存留于细胞内成为TS、GARFT的抑制剂； 该抑制作用在细胞内具有时间（T）-浓度（C）依赖性，提高药物在肿瘤细胞内的作用时间和浓度。,特性2更长、更强抑瘤活性,9,培美曲塞作用特性,多谷氨酸化过程发生在肿瘤细胞内，在正常组织浓度中水平很低所以培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性。 培美曲塞与其它抗叶酸代谢药没有交叉耐药，多靶点作用而不易产生耐药性。,特性3抑瘤特异性、不易耐药,10,11,非小细胞肺癌,12,2010NCCN指南晚期NSCLC治疗方案,一线治疗 含铂两药方案（培美曲塞、吉西他滨等） 含铂两药方案+靶向维持治疗 培美曲塞、西妥昔单抗、贝伐单抗二线治疗 培美曲塞、多西他赛、吉非替尼、厄洛替尼三线治疗 吉非替尼、厄洛替尼,JMDB,JMEN,JMEI,13,培美曲塞一线治疗NSCLC的期临床研究,Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase studiesJ.The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63.,试验设计：前瞻性、随机对照、非劣效、多中心临床研究试验地区：26个国家，177个医疗单位入组时间：2004.07-2005.12给药周期：每3周为一周期，共六周期。 两组均合并使用叶酸、维生素B12、地塞米松。,Study efficacyResults,Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s306,培美曲塞一线治疗NSCLC的期临床研究,15,显著延长非鳞癌患者生存期,培美曲塞顺铂（PC）和吉西他滨顺铂（GC）一线治疗晚期NSCLC的总生存期相似，PC方案在治疗非鳞癌生存期有优势（ p=0.011 ）。,Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase studiesJ.The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63.,Study efficacyResults,16,非鳞癌亚组更具生存优势,培美曲塞+顺铂和吉西他滨+顺铂一线治疗晚期NSCLC的腺癌和大细胞癌亚组患者的生存期上，培美曲塞组要优于吉西他滨组 ，且具有临床统计学差异。,Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase studiesJ.The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63.,超过1年,Study efficacyResults,17,非鳞癌亚组生存曲线,腺 癌,大细胞癌,Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two Phase studiesJ.The Oncologist, 2009 Mar;14(3):253-63.,更低血液学毒性,内部资料 注意保密,18,Study safetyResults,基线水平分析,内部资料 注意保密,19,20,JMDB研究小结,1、培美曲塞/顺铂方案一线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨顺铂方案，生存时间更长。2、培美曲赛/顺铂方案比吉西他滨/顺铂方案毒性更低。3、基于该研究结果， 2008年9月FDA批准，批准培美曲塞与顺铂联用作为局部恶化和转移并伴有非鳞状组织学特性的非小细胞肺癌的一线治疗方案。,Study conclusion,培美曲塞国际临床研究,1、 Scagliotti G,The Oncologist. 2009 ,P253-63. 2 、Nasser Hanna,Journal of Clinical Oncology,.2004 ,P1589-97.3、Tudor Ciuleanu,Lancet.2009,P1430-40.,安全性,培美曲塞在不同组织学类型的肺癌患者中，没有出现安全性方面的差异。比吉西他滨、多西他赛毒性更小，安全性更高,3/4级化疗毒性,乳腺癌,内部资料 注意保密,23,一线治疗晚期或转移的期临床研究,36例初治晚期或转移患者用药方案，培美曲塞第一天600mg/m2,14天为一个周期，用药中补充叶酸、维生素B12、地塞米松。,内部资料 注意保密,24,肿瘤缓解率,培美曲塞单药治疗的RR为26%，CBR为40%。,内部资料 注意保密,25,Study efficacyResults,生存曲线,患者的中位PFS是4.1个月，中位OS18.9个月。,内部资料 注意保密,26,Median PFS,Median OS,Study efficacyResults,不良反应,培美曲塞血液学和非血液学毒性很少，用药安全性高。其3-4级毒性主要表现为嗜中性粒细胞减少症36%，白细胞减少17%，疲劳14%。,内部资料 注意保密,27,Study safetyResults,研究小结,1、培美曲塞一线治疗乳腺癌患者，延长患者总生存时间。2、培美曲塞治疗方案毒性更低。3、该研究14天方案较常用的21天方案，虽没明显提高疗效，但大大降低患者的不良反应，为联合其他药物治疗留下空间。4、该研究入组病例少，但对于晚期或转移乳腺癌的一线治疗，培美曲塞可以作为一个新的尝试选择。,内部资料 注意保密,28,Study conclusion,29,治疗多种肿瘤,权威指南推荐,内部资料 注意保密,30,非小细胞肺癌,膀胱癌,卵巢癌,宫颈癌,31,培美曲塞的早期临床研究:,该临床研究表明:最大耐受剂量（MTD）是培美曲塞600 mg/m2，顺铂 100 mg/m2，培美曲塞剂量限制性毒性主要是白细胞减少、中性粒细胞减少、延迟性疲劳。,33,推荐用法用量21天方案,总共化疗4-6个周期,34,补充叶酸和维生素B12意义,意义 1、控制毒副反应 2、提高患者耐受性 3、提高治疗依从补充叶酸和维生素B121、血液学毒性等不良反应增加与同型半胱氨酸的高浓度相关2、叶酸和维生素B12可降低同型半胱氨酸的浓度,35,有效控制毒副反应,Vogelzang N J,Rusthoven J J,Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with Malignant Pleural Mesothelioma J. J Clinnical Oncology, 2003, 21 ( 14 ):2636-2644.,3/4度不良反应比例,36,注意事项,1、在进行使用捷佰立治疗前，患者必须在 中性粒细胞数(ANC)1500/mm3， 血小板计数须100,000/mm3， 肌酐清除率45mL/min，才能开始本品治疗。2、肌酐清除率45mL/min，不应给予捷佰立治疗。3、每周期治疗需进行肝功能和肾功能的检查。,37,小 结,1、三靶点作用协同，抑制肿瘤活性强，不易产生