BO20696IM-ProtocolReview

ARTIST-Avastin in mCRC 研究者会议,试验背景及方案 管忠震教授 广州 亚洲国际酒店2007年5月27日,试 验 背 景,Avastin在中国的第一个注册临床试验CTP的要求第一次研究者会议 （Sep/06）FOLFOX-4化疗方案被国际临床研究的阴性结果否定IFL化疗方案 改良,AVASTIN 5FU/LVMCRC新的治疗基础,Avastin5FU/LV的3个随机对照研究结果：,References: 1. Kabbinavar F et al. J Clin Oncol. 2003;21:60-65. 2. Kabbinavar FF et al. J Clin Oncol. 2005;23:3697-3705. 3. Hurwitz HI et al. J Clin Oncol. 2005;23:3502-3508.,*Avastin dose was 5 mg/kg.,Avastin 5FU/LV: 一致的临床获益1-3, 56%, 73%, 29%, 67%, 21%, 29%,AVASTIN/5FU IRINOTECAN (IFL)III期临床研究设计,Reference: 1. Hurwitz H et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.,IFL:5FU 500 mg/m2LV 20 mg/m2 irinotecan 125 mg/m2 q wk x 4 (cycle repeated every 6 wk),5FU/LV:5FU 500 mg/m2LV 500 mg/m2q wk x 6 (cycle repeated every 8 wk),Avastin:5 mg/kg q 2 wk,Previously untreated MCRC(N=923),Did not receive Avastinpast disease progression,May receive Avastinpast disease progression,May receive Avastinpast disease progression,Arm 1Placebo + IFL(n=411),Arm 2Avastin + IFL(n=402),Arm 3Avastin + 5FU/LV(n=110),研究设计,AVASTIN/5FU IRINOTECAN (IFL)显著延长患者生存,AvastinIFL较单用IFL化疗使中位生存期提高30%1,References: 1. Hurwitz H et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342. 2. Data on file. Roche.,Treatment Arms,Placebo + IFL (n=411),Duration of survival1,2,Avastin 5 mg/kg q 2 wk + IFL (n=402),Median overall survival: 20.3 vs 15.6 monthsP0.001,15.6,20.3,Probability of survival,Months,Error bars represent 95% confidence intervals.,AVASTIN/5FU IRINOTECAN (IFL)显著延长患者无进展生存,AvastinIFL较单用IFL化疗使中位无进展生存期提高71%1,Reference: 1. Hurwitz H et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342.,Treatment Arms,Placebo + IFL (n=411),Progression-free survival (PFS)1,Avastin 5 mg/kg q 2 wk + IFL (n=402),Median PFS: 10.6 vs 6.2 monthsP1.5x109/L；血小板计数100x109/L；血红蛋白9g/dl (可以通过 输血维持或超过该水平) 治疗开始前7天INR 1.5并且aPTT1.5倍正常上限 总胆红素1.5倍正常值上限，ALST, ASAT2.5倍正常值上限,或在有肝转移的患者中5 正常值上限 碱性磷酸酶2.5倍正常值上限, 或在有肝转移的患者中5倍正常值上限,或在有骨转移的 者中 50 ml/min(根据Cockroft and Gault 公式计算), 且血肌酐1.5 倍正常上限。尿试纸检测蛋白325mg/日)或其它抑制血小板功能的NSAIDS类药物。有证据证明患有其他疾病,代谢功能异常,体检异常或实验室检查异常而怀疑可能有对研究药物有禁忌的或会引起与治疗有关的并发症的高度危险的情况。接受任何其他的试验药物或制剂,如在本研究开始前4周内参加另外一个研究治疗的患者。,疗 效 评 估,主要疗效评估指标： 6个月肿瘤无进展生存（PFS）率，即所有患者从随机分组到6个月时没有出现疾病进展或因各种原因而死亡的比例，依据RECIST标准进行肿 瘤评估。 无进展生存期（PFS），即所有患者从随机分组到疾病进展或因各种原 因而 死亡的时间，依据RECIST标准进行肿瘤评估。次要疗效评估指标： 总缓解率（按照RECIST标准） 缓解期 总生存,安 全 性 评 估,对于所有的至少应用过一次药物的病人进行安全性分析从试验开始到最后一次用药结束后的28天内，对以下数据进行安全性分析： 不良事件 实验室检查异常 提前退出的病例,统 计 分 析,中期分析 对于首先入组的约105例（研究组70例：对照组35例）可评价患者中，预计在最后1名患者入组 后6个月，进行数据分析；如果合适将用于注册申请总结分析 在整个试验结束后进行数据分析,治 疗 分 组,通过中心随机分配至治疗组 A 组：伊立替康联合5FU/LV周疗法方案 B 组：伊立替康联合5FU/LV周疗法+贝伐单抗方案,试验药物使用(1),A组“伊立替康联合5FU/LV周疗法方案”： 伊立替康125 mg/m2 90分钟静脉滴注, 甲酰四氢叶酸20 mg/m2，12分钟静 脉推注, 5-氟脲嘧啶500 mg/m2，6-8小时静脉滴注, 每周一次，共4周，每6 周重复 B组“伊立替康联合5FU/LV周疗法方案+贝伐单抗”： 伊立替康125 mg/m290分钟静脉滴注, 甲酰四氢叶酸20 mg/m2，12分钟静 脉推注, 5-氟脲嘧啶500 mg/m2，6-8小时静脉滴注, 每周一次，共4周，每6 周重复 贝伐单抗5 mg/kg 3090分钟静脉滴注，在每2周的第一天给予,试验药物使用(2),治疗周期每6周为1个周期 化疗 化疗 化疗 化疗 化疗 day 1 day 8 day 15 day 22 day 29 day 36 day 43 贝伐单抗 贝伐单抗 贝伐单抗 贝伐单抗,试 验 评 估（1）,筛选期（-14-1天） 肿瘤评估（-210天），采用MRI，CT，X线 人口统计学资料 病史(既往史和现病史) 癌症及治疗史 伴随疾病/治疗 体格检查 心电图（ECG） 胸片 肿瘤标志物（血CEA）,试 验 评 估（2）,筛选期（-7-1天） 身高，体重，生命体征（体温，血压，脉搏/心率） ECOG行为状态评分 血常规 血生化（包括肌酐清除率计算） 血清妊娠试验（对所有闭经少于1 年的妇女）；距试验给药7天，可 用尿妊娠试验确认 蛋白尿的试纸检测，如果蛋白尿试纸检测结果2+，进行24小时尿液蛋 白测定 INR，aPTT,试 验 评 估（3）,试验期间 每个周期的第1天进行体重测量和ECOG行为状态评价。 在每周期第1、8、15、22天给药前进行实验室血液学检查； 第1、22天进行实验室血生化及电解质检查 在每周期第1，15，29天贝伐单抗给药前进行 （B组病人） 生命体征测量：体温，血压，脉搏/心率； 实验室检查：尿蛋白(24小时尿蛋白，如有需要) 肿瘤的评估在前24周每6周进行，以后每12周进行直到疾病进展或患者死亡或研 究结束），且必须在下一周期给药前（第1天）完成 对于客观缓解的确认，应该在首次评价缓解至少4周后进行确认。在本研究中，疗效确认 可在下一次计 划评价时进行（6周后，前24周） 骨扫描只有在出现临床指征时才进行。 INR：仅对于服用低剂量或全量抗凝治疗的患者（在每个周期的第1天和第22天给药前进行）,治 疗 结 束,治疗结束患者出现明确的疾病进展后或无法耐受化疗/贝伐单抗的毒性反应/撤出知情同意时将停止试验治疗患者有权利在任何时间以任何原因退出本研究。如果出现伴随疾病，不良事件（NCI-CTC 3/4级不良事件持续存在 3周）和疾病进展，怀孕，违背治疗方案，管理原因或其它原因，研究者也有权将患者从研究治疗中退出,治疗结束后随访,患者结束治疗后就进入了随访期随访期评估： 在最后一次给药28天内应进行安全性随访，包括生命体征：体重，体温，血 压，脉搏；ECOG行为状态；实验室检查：血常规，血生化；不良事件 肿瘤评估；对于因非疾病进展原因出组的患者，随访期每3个月进行肿瘤评价 直到疾病进展，死亡或研究结束 在结束治疗时患者没有疾病进展，随访期需记录患者疾病进展或死亡的时间 其它抗肿瘤治疗(如化疗, 免疫治疗, 靶向治疗, 放疗和外科干预). 研究药物相关的严重不良事件 生存期(可用电话随访),合 并 用 药（1）,所有的合并用药均需要记录在CRF表中预防/治疗给药： 止吐剂，应根据各中心的相关指导原则使用标准的止吐治疗 阿托品，由研究者决定是否使用以预防伊立替康导致的早期胆碱能症状治疗给药： 洛哌丁胺，对于伊立替康导致的延迟性腹泻，开始时可以用洛哌丁胺4mg口服，然后每2小时一次，每次2mg直到缓解。如果腹泻持续超过24小时或ANC 0.5 X 109/L ,应开始口服氟喹诺酮类抗生素(例如环丙沙星等) 持续7天并让患者住院密切检测；避免使用缓泻剂。 造血生长因子，应根据各中心的相关指导原则使用G-CSF或GM-CSF；应在下一个化疗周期前至少48小时停用不可以预防给药,合 并 用 药（2）,抗凝剂的使用 在试验中允许使用低剂量肝素，华发林和低剂量的阿司匹林（325 mg/日），可偶尔使用非甾体类抗炎药（NSAIDS）或常规使用无血小板抑制作用NSAIDS凝血功能INR的监测 使用低剂量抗凝药物（华发林或其相关药物）的患者，至少应在每个治疗周期以 前检测其抗凝反应（INR） 在试验中，因为血栓事件必须口服全量的抗凝药物的，在治疗的第一周应至少隔 日检测一次INR,以后每周至少检测2次，直至达到稳定的INR水平，当达到稳定的 药物周剂量，且INR在此剂量时保持稳定，则至少每3周检测一次,合 并 用 药（3）,禁用 别嘌醇（可能降低5-FU的疗效） 索利夫定/溴夫定（会增加氟脲嘧啶的毒性）慎用 甲硝唑 （会增加氟脲嘧啶的毒性）其他抗肿瘤治疗 患者在试验治疗阶段，不能使用针对结肠癌的其它细胞毒药物，其他研 究用药， 主动的或被动的免疫疗法 若患者由于毒副反应而终止研究治疗，而又接受了其它抗癌治 疗，那么患者应进 入随访期并对疾病进展和生存情况进行回访 在研究期间需要进行姑息性放疗或双磷酸盐治疗的患者应该在治疗前仔细评估疾病进展 的可能性,剂 量 调 整 总 则,剂量调整应根据毒性分级CTCAE 3.0 版任何已在基线时存在的不良事件，如果研究者认为需要，剂量调整 将根据毒性分级的变化而定。例如，如果病人在入组时为1度虚弱，而在治疗中变为2度，即认为是改变了1度，并按照1度毒性反应调整如果研究人员认为毒性反应不会发展为严重或威胁生命的事件（如脱发，味觉改变等），则患者可原剂量继续治疗，不必减少或中断剂量。非溶血性贫血，如果可以通过输血而得到较好的缓解，因而不必减少剂量或中断治疗。,剂 量 调 整 总 则（续）,当同时出现数种毒副作用并有不同等级时，应按照最大的减量要求调整如果所有化疗药物（5-FU/LV和伊立替康）因为相关毒副反应需要永久终止，患者将继续贝伐单抗的治疗如果化疗因为相关毒副反应需要延迟给药，如果没有贝伐单抗特异性毒性的发生，贝伐单抗每2周的给药周期维持不变。（如果出现发热性4度中性粒细胞减少或4度血小板减少时也应延迟贝伐单抗给药，因为这种情况可能会增加患者出血倾向）当贝伐单抗由于毒性原因必须永久终止时，患者将继续5-FU/LV和伊立替康的治疗,剂 量 调 整 贝伐单抗,无需调整贝伐单抗的剂量5mg/kg（除非患者体重同