Tysabri对多发性硬化症的治疗

Tysabri对大发性硬化症的治疗,罗宗学 （云南大学生命科学院 云南昆明 650091）,药物简介,那他珠单抗注射(natalizumab injection),是由Biogen Idec与Elan制药公司联合研发的一种重组人源化IgG4单克隆抗体,商品名为Tysabri.2004美国FDA已批准其用于治疗多发性硬化症(multiple sclerosis,MS).,药物特点,单一性，针对多发性硬化症高效性，对多发性硬化症的治疗效果比其他药物高很多副作用小，一般不会引起抗药性,药物临床试验效果,案例一： 在一项2年随机、多中心、安慰剂对照、双盲研究中，942例患者每4周接受1次300mg静注Tysabri(n=627)，和安慰剂相比，治疗1年后Tysabri组减少MS临床复发率达66%（P0.001）。年度疾病复发率Tysabri组为0.25，而安慰剂组为0.74。此外，60%的治疗组患者未见新的或新扩张MS病灶，而安慰剂组为仅有22%。在1年治疗后的核磁共振扫描中，96%的治疗组患者未见钆强化病灶，而安慰剂组为76%（P0.001）。完全没有病症复发的患者比例在Tysabri组为76%，安慰剂组为53%（P0.001）。,案例二：在另一项为期2年的随机、多中心、安慰剂对照和双盲试验中，1717例用Avonex治疗过的患者被增加给予Tysabri或安慰剂。治疗1年后，加服tysabri的患者比单用Avonex治疗临床疾病复发率减少54%。年度复发率在加服tysabri组为0.36，而Avonex单药组0.78。该药的常见不良反应为头痛，疲乏，尿道感染，抑郁，下呼吸道感染，关节痛和腹部不适。Tysabri和其他生物制剂一样，可诱导患者产生抗体。在临床试验治疗期间，至少检出过一次抗体的患者比例为10%，其中6%的患者维持抗体阳性。维持抗体阳性意味着该药疗效下降，而与静注的不良反应率增加。这种抗体阳性大多可治疗的头12周后即可检出,多发性硬化症(multiple sclerosis,MS).,多发性硬化（multiple sclerosis，MS）：是以CNS白质脱髓鞘病变为特点，遗传易感个体与环境因素共同作用发生的自身免疫疾病。多种免疫细胞、细胞因子、抗体和补体参与此过程，引起神经轴突髓磷脂及少突胶质细胞破坏和脱髓鞘反应。,病因和发病病理,病因和发病机制至今尚不明确。可能和以下因素有关：病毒感染与自身免疫反应：流行病学研究发现，MS与儿童期接触某些环境因素有关，推测这种因素可能是病毒。如果说病毒感染是引起MS的最初事件，自身免疫反应可能作为继发机制起作用。遗传因素：MS有明显的家族倾向。寻找易感基因是目前研究的热点。环境因素：高纬度地区发病率高。生活环境、生活方式、食物和毒素对MS的发病和复发起所用。,按病变部位分类,一、脊髓型主要损及侧束和后束，当单个大的斑块或多个斑块融合时，可损及脊髓一侧或某一节段，则可出现半横贯性脊髓损害表现。患者常先诉背痛，继之下肢中 枢性瘫痪，损害水平以下的深、浅感觉障碍，尿潴留和阳萎等。在颈髓后束损害时，患者头前屈可引起自上背向下肢的放散性电击样麻木或疼痛，是为 Lhermitt征。还可有自发性短暂由某一局部向一侧或双侧躯干及肢体扩散的强直性痉挛和疼痛发作，称为强直性疼痛性痉挛发作。,二、视神经脊髓型,又称视神经脊髓炎、Devic病。以前曾认为是一种独立的疾病，近来因其病理改变与多发性硬化相 同而被视为它的一种临床类型。本型可以视神经、视交叉损害为首发症状，亦可以脊髓损害为首发症状，两者可相距数月甚至数年。两者同时损害者亦可见及。起病 可急可缓，视神经损害者表现为眼球运动时疼痛，视力减退或全盲，视神经乳头正常或苍白，常为双眼损害。视交叉病变主要为视野缺损。视乳头炎者除视力减退 外，还有明显的视乳头水肿。脊髓损害表现同脊髓型。,表现为眩晕、复视、眼球震颤、构音不清、中枢性或周围性面瘫、假性延髓麻痹或延髓麻痹、交叉性瘫痪或偏瘫、运动性共济失调和肢体震颤、舞动等。四、大脑型 较少见。主要表现为偏瘫、双侧偏瘫、失语、癫痫发作、皮质盲，精神障碍常见的有情绪不稳定、不自主哭笑、多疑、木僵和智能减退等。,三、脑干小脑型,多发性硬化症诊断依据,以同时或先后相继出现多灶性脑、脊髓白质损害症状为主。1.以同时或先后相继出现多灶性脑、脊髓白质损害症状为主。 2.病程可有明显复发缓解。二次发作间隔至少个月，每次持续小时以上。 3.多见于青壮年，起病年龄多岁之间。 4.已排除有关疾病如急性播散性脑脊髓炎和脑脊髓蛛网膜炎等。 5.血和脑脊液免疫球蛋白有增高。 6.视、听和体感诱发电位及检查可显示早期异常。,那他珠药物的作用机制,那他珠单抗是将鼠抗体高变区整合到人抗体骨架中得到的人源McAb。人源化抗体含有很高的人蛋白成分，可明显降低抗体的免疫原性，减少人体内中和抗体的产生，因此可减慢McAb在体内的清除速度。那他珠单抗的靶分子是整合素分子a4链上的迟现抗原4(verylateantigen VLA4)，该抗原表达于除中性粒细胞外的所有白细胞表面。那他珠单抗可阻断VLA4与血管细胞黏附分子的结合，干扰白细胞的出血管作用，从而减轻组织中炎症细胞的浸润。那他珠单抗治疗MS的主要机制是阻断淋巴细胞透过血一脑液屏障，但新的证据表明该药物亦可干扰T细胞活化。,使用后不良反应,2005年美国FDA将那他珠单抗从市场上撤回，因为两例使用该药物的MS患者出现进行性多灶性白质脑病(PML)。PML是一种致死性的CNS机会性感染，多发生于免疫抑制的个体。事件发生后，有关人员立即对所有使用那他珠单抗的MS、克隆病和类风湿关节炎患者进行了安全性调查，结果未发现新的PML病例。2006年该药在美国重新上市，欧洲药品管理局也批准将其作为MS的二线用药，但均作了严格的用药规定。迄今为止，已有超过50000例患者使用那他珠单抗单药治疗，其中共报道5例PMLE。AFFIRM研究结果显示，那他珠单抗引起患者超敏反应的发生率为4，引起严重全身性过敏反应的发生率小于11引。在临床试验中6的患者体内可持续检测到抗那他珠单抗抗体，这些抗体可降低那他珠单抗的疗效并增加其相关不良反应。此外，那他珠单抗比安慰剂更易导致疲劳感(27：21。P005)。,参考文献,1.姚小英，黄吉炜，崔丽英，单克隆抗体治疗多发性硬化的新进展0062963(2009)04-0293-042.李媛媛 李幼平、 孙 鑫、 王 莉从那他珠单抗不良反应处理看