农药中毒

1,补充内容：三聚氰胺,分子量：126.12,是一种重要的氮杂环有机化工原料， 物理性能：白色结晶粉末，无毒，无味， 相对密度：1570kg/m3 熔点 ：在常压下，354分解，升华温度：300。 溶解性：能溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶；微溶于水、乙醇；不溶于乙醚、苯和四氯化碳。水溶液呈弱碱性。 化学性能：三聚氰胺显弱碱性，能够与各种酸反应生成三聚氰胺盐。在强酸或强碱液中，三聚氰胺发生水解，胺基逐步被羟基取代，生成三聚氰酸二酰胺、三聚氰酸一酰胺和三聚氰酸。三聚氰胺与醛类反应生成加成化合物。其中三聚氰胺与甲醛水溶液的反应是最重要的。,2,毒性及其机制,毒性低形成结石原理三聚氰胺能够与钙元素形成结石类颗粒。杂环中的氮原子存在有原子轨道，对外显示3个单位的负电性，而钙是二价元素，它能够与其它原子形成两个电子轨道的捆绑，一般原子的最外层都具有4个轨道平面的“定轴交叉”，钙原子只有两个方位上存在有轨道键，另外两个方位上是空轨道，对外显示两个单位的正电性，能够与三聚氰胺的环形成吸引性电性键 ，而组成含钙的分子团，这样的分子团聚集以后就形成结石 由于加工过程中的某些原因使得三聚氰胺中常常混有三聚氰酸，两者紧密结合形成不溶于水的网格结构。摄入人体后由于胃酸的作用三聚氰胺和三聚氰酸相互解离并被分别通过小肠吸收进入血液循环并最终进入肾脏。在肾细胞中两者再次结合沉积从而形成肾结石，堵塞肾小管，最终造成肾衰竭。Dobson RL, Motlagh S, Quijano M, Cambron RT, Baker TR, Pullen AM, Regg BT, Bigalow-Kern AS, Vennard T, Fix A, Reimschussel R, Overmann G, Shan Y, Daston GP.，(2008)，Identification and Characterization of Toxicity of Contaminants in Pet Food Leading to an Outbreak of Renal Toxicity in Cats and Dogs.，Toxicol Sci.Puschner B, Poppenga RH, Lowenstine LJ, Filigenzi MS, Pesavento PA.，(2007)，Assessment of melamine and cyanuric acid toxicity in cats.，J Vet Diagn Invest. Nov;19(6):616-24,3,农药中毒Pesticides poisoning,王炳玲南京医科大学公共卫生学院职业医学与环境卫生学,4,概述,概念Simple:用于防止、控制或消灭一切虫害的化学物质或化合物中华人民共和国农药管理条例：用于预防、消灭或者控制危害农业、林业的病、虫、草和其他有害生物以及有目的地调节植物、昆虫生长的化学合成或者来源于生物、其他天然物质的一种物质或者几种物质的混合的混合物及其制剂“a pesticide is any substance or mixture of substances intended for preventing, destroying, repelling, or mitigating any pest.”“a pest is any harmful, destructive, or troublesome animal, plant or microorganism.”US Environmental Protection Agency (EPA),5,How might we be exposed,职业接触人群：从事生产、运输、保存、使用整个社会人群：通过污染的产品、水体、土壤等环境接触自杀性中毒的主要工具,6,7,8,Classification of pesticides,按作用方式触杀剂contact poison胃毒剂stomach poison熏蒸剂毒剂fumigant poison内吸毒剂systematic poison特异性毒剂special poision,9,按靶生物分类杀虫剂insecticides杀菌剂fungicides除草剂herbicides杀鼠剂rodenticides杀螨剂miticides杀螺剂molluscides杀卵剂ovicides杀线虫剂nematocides生长调节剂growth regulators,10,按单、混剂分类农药单剂农药混剂（over 60%）：几乎都含有有机磷有机磷+拟除虫菊酯有机磷+有机磷有机磷+有机磷+拟除虫菊酯有机磷+氨基甲酸酯有机磷+氨基甲酸酯+拟除虫菊酯混配农药的毒性多数呈相加作用，少数为协同作用。对人体的危害更大混剂农药的的识别,11,关于农药的管理,中华人民共和国农药管理条例国家实行农药登记制度国家实行农药生产许可制度国家实行农药经营管理制度国家实行农药使用范围的限制农药标签和说明书管理办法2007.12.8，农业部 农药安全使用规定农药合理使用准则农村农药中毒卫生管理办法（试行）,12,禁止使用农药名单,2002年6月5日起六六六和滴滴涕（DDT）二溴氯丙烷（DBCP）杀虫脒二溴乙烷（EDB）艾氏剂狄氏剂汞制剂敌枯双氟乙酰胺甘氟毒鼠强毒杀芬除草醚砷、铅类氟乙酸钠毒鼠硅,2007年1月1日起甲胺磷对硫磷甲基乙硫磷久效磷磷铵,13,Acute toxicity,症状与体征dermal：刺激、发痒、发红respiratory：胸肺部的烧灼痛、咳嗽oral：恶心、呕吐、肌肉颤慉、发汗、虚弱ocular：短暂或永久性的刺激症状或失明,14,Acute toxicity,分级标准（依据大鼠急性毒性）,15,职业性中毒的可能环节,工艺落后，通风排毒措施欠佳缺少个人防护设备运输和销售环节发生包装破损，药液溢漏使用时违反操作规程施药器械溢漏徒手或用口吹的方式处理喷管故障逆风喷洒未遵守隔行施药衣服和皮肤污染未及时清理,16,Chronic toxicity,反复或长时间低剂量接触延时发作delayed outbreak可能引起的损害CancerTumorsBirth defectsImpotenceInfertility or sterilityBlood Disorders (anemia, inability to clot)Brain damageParalysisEmphysema, asthmaKidney problems,17,How to prevent and control the poisoning?,关键是加强领导和普及安全用药知识严格执行农药管理的有关规定宣传普及安全生产与使用农药知识改进农药生产工艺及施药器械，防止跑、冒、滴、漏；加强通风排毒措施，用机械化包装替代手工包装遵守安全操作规程医疗保健、预防措施其他措施,18,19,20,有机磷酸酯类农药organophosphorus pesticides拟除虫菊酯类农药pyrethroids氨基甲酸酯类农药carbamates百草枯paraquat,21,有机磷酸酯类农药organophosphate pesticides,我国目前生产和使用最多的一种农药绝大多数为杀虫剂，少数为杀菌剂、杀鼠剂、除草剂和植物生长调节剂2007年1月1日起禁用5种高毒有机磷农药甲胺磷对硫磷甲基乙硫磷久效磷磷铵,22,Chemical and physical properties,纯品一般为白色结晶，工业品为淡黄色或棕色油状液体有类似大蒜臭味；一般不溶于水，易溶于有机溶剂；对光、热、氧较稳定，遇碱易分解敌百虫为白色粉末状结晶，易溶于水，在碱性溶液中可生成毒性较大的敌敌畏。因此，敌百虫中毒时禁用碱性液体处理,23,Toxicokinetics,absorption：可经胃肠道、呼吸道及完好的皮肤和粘膜吸收；经胃肠道和呼吸道进入人体时，吸收较为迅速和完全，皮肤吸收是职业中毒的主要途径distribution：吸收后迅速随血液及淋巴循环分布到全身各器官组织，其中以肝脏含量最高，肾、肺、脾次之。可通过血脑屏障、胎盘屏障metabolism：主要由P450系统和机体酯酶进行氧化（毒性）、水解（毒性）excretion：主要代谢产物二烷基磷酸酯类随尿排出，很快，数日可排完。少量随粪便排出。,24,有机磷酸酯,烷基磷酸盐+醇,25,尿中可检测的有机磷农药的六种代谢产物及其母体化合物,26,Poisoning mechanism,主要机制：抑制胆碱酯酶（cholinesterase, ChE）的活性直接作用于胆碱能受体抑制其他的酯酶直接作用于心肌细胞造成心肌损伤引起迟发性神经病变引起中间肌无力综合症,27,28,抑制胆碱酯酶的活性,抑制胆碱酯酶(ChE)活性,使其失去分解乙酰胆碱(ACh)的能力，导致乙酚胆碱在体内聚集，引起胆碱能神经过度兴奋，产生强烈的毒蕈碱样症状症状、烟碱样症状和中枢神经系统症状。有机磷酸酯类直接抑制ChE，故抑制作用较快；硫代磷酸酯类必须在体内经过活化后才能抑制，故其对ChE的抑制作用较慢，持续时间较长中毒时间延长，磷酰化胆碱酯酶可失去重活化能力，而成为“老化酶”自动催化的脱烷基反应，其恢复只能靠再生,29,30,31,脱烷基反应,Oxime肟功能基,32,迟发性神经病变(organophosphate-induced delayed neuropathy, OPIDN)(organophosphate-induced delayed polyneuropathy, OPIDP),主要病变为周围神经及脊髓长束的轴索变性，轴索内聚集管囊样物继发髓鞘改变。长而粗的轴索最易受损害，且以远端为重，符合中枢-周围远端型轴索病。发病机制尚未明了目前认为与神经病靶酯酶（neuropathy target esterase, NTE）抑制以及靶神经轴索内的钙离子/钙调蛋白激酶B受干扰，使神经轴突内钙稳态失调，骨架蛋白分解，导致轴突变性有关,33,中间肌无力综合征（intermediate myasthenia syndrome, IMS）,某些有机磷农药如乐果、氧化乐果等中毒后，在出现胆碱能危象后和出现OPIDN前，出现的以肢体近端肌肉、颅神经支配的肌肉以及呼吸肌的无力为主要表现的一种临床症状。发病机制尚未阐明主要假设有神经-肌接头传导阻滞、横纹肌坏死、一线胆碱酯酶持续抑制、血清钾离子水平下降、氧自由基损伤等,34,Clinical syndrome,Acute poisoning发病时间经皮肤吸入收中毒一般在接触26小时后发病口服中毒可在10分钟至2小时内出现症状呼吸道吸收中毒时潜伏期也短，但往往在连续工作下逐渐发病症状和体征Acute Cholinergic毒蕈碱样症状peripheral muscarinic 烟碱样作用peripheral nicotinic中枢神经系统症状central其他症状Intermediate symptom: IMS;主要在中毒后第27天OPIDN: delayed peripheral neuropathy急性中毒恢复后,35,毒蕈碱样症状muscarinic,早期就可出现主要表现腺体分泌亢进，出现多汗、流涎、流泪、口鼻分泌物增多及肺水肿等平滑肌痉挛，气管、支气管、消化道及膀胱逼尿肌痉挛，可出现呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及大小便失禁等瞳孔缩小，重者常小如针尖心血管抑制，可见心动过缓、血压偏低及心律失常,36,烟碱样作用nicotinic,出现血压升高及心动过速，常掩盖毒蕈碱样作用下的血压偏低及心动过缓运动神经兴奋时，表现肌束震颤、肌肉痉挛进而由兴奋转为抑制，出现肌无力、肌肉麻痹等,37,中枢神经系统症状,早期出现头晕、头痛、倦怠、乏力等，随后可出现烦躁不安、言语不清及不同程度的意识障碍。严重者可发生脑水肿，出现癫痫样抽搐、瞳孔不等大等。甚至呼吸中枢麻痹死亡,38,其他症状,严重者可出现许多并发症状中毒性肝病急性坏死性胰腺炎脑水肿中毒性心肌损害,39,急性胆碱能危象的程度分级,40,少数病例在急性中毒症状缓解后和迟发性神经病变发生之前（急性中毒后2496小时）突然发生呼吸困难或死亡，称为“中间型综合征”。死亡前患者可先有颈、上肢和呼吸肌麻痹。累及脑神经者，可出现眼脸下垂眼外展障碍和面瘫。,中间型综合征intermediate syndrome,41,迟发性多发性神经病,少数病例在急性中毒症状消失后23周可发生迟发性神经损害，出现感觉、运动型多发性神经病变表现，主要累及肢体末端，且可发生下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等。,42,Chronic poisoning,多见于农药生产工人，症状一般较轻，以中毒性类神经征为主。近年来注意到可能对免疫系统、生殖功能有不良作用,43,致敏作用和皮肤损害,支气管哮喘bronchial asthma过敏性皮炎allergic dermertitis,44,诊断,1. 诊断依据,45,福建某村56名村民喝完满月酒后，集体食物中毒 郑某，男，36岁。当天中午，郑某喝完喜酒回到家，就感到浑身乏力并呕吐，呕吐物都带有“蒜臭”味。下午2时左右，家人将其送医院。其间，郑某多次全身抽搐，上吐下泻，大小便完全失禁。 56岁的黄某和其他的一些病人则是另一种症状：不停舞动手脚，表现得非常烦躁，要几个人用大力气才能将病人按在床上接受医生治疗。用药后，这些病人又开始说胡话、骂人，很像“中邪”的样子。医生称，病人的上述反应是中枢神经中毒的典型症状。,46,47,据当地疾控部门取样分析，这次食物中毒为有机磷中毒。医生介绍： 在农村，除虫剂、除草剂、杀菌剂等都是常见的有机磷农药，不时有农民不小心沾上或吸入导致中毒，他们见得比较多。所以当他们看到这些病人都有瞳孔缩小的共同特征，呕吐物都带有“蒜臭”味，就立刻想到有机磷中毒。接着临床诊断，发现病人头晕乏力、神志恍惚，并有阵发性惊厥状态,所以断定为有机磷中毒。,48,Treatment principle,Acute poisoning1. 清除毒物decontamination：立即使患者脱离中毒现场，脱去污染衣服，用肥皂水 或5%碳酸氢钠溶液（敌百虫除外）、清水、温清水(忌用热水)彻底清洗皮肤、头发、指甲； 眼部受污染，应迅速用清水或2%碳酸氢钠溶液冲洗，洗后滴入1后马托品数滴；口服中毒者，用温水或2%碳酸氢钠溶液（敌百虫忌用）反复洗胃，直至洗出液无农药味为止。,49,脱离现场清洗催吐彻底洗胃导泻,减少吸收，促进排泄,50,2. 解毒药物antidotes。迅速给予解毒药物，轻度中毒者可单独给予阿托品（早期、足量、反复给药）;中度或重度中毒者，需要阿托品及胆碱酯酶复能剂 (如氯磷定、解磷定) 两者并用。 atropinisation + resuscitation乐果、敌敌畏等中毒时，以阿托品为主。注意阿托品化atropinisation防止阿托品过量，甚至中毒,51,使用原则：“早期、足量、足疗程”。,可肌内注射，亦可静脉注射，一般推荐肌内注射，如有休克时可缓慢静脉注射（约2030分钟）。 首次0.5克氯磷定肌内注射，维持量每次1.0克较为合适，每2小时给药1次，同时监测胆碱酯酶活性，达到50%60%(全血胆碱酯酶)停药观察。,（一）胆碱酯酶复能剂,1、氯磷定,52,按氯磷定剂量*1.6给药，此药不能肌内注射，亦不宜加入大瓶中静脉滴注，宜缓慢静脉注射（约2030分钟），或加入小量液体中，在30分钟左右静脉滴注。,2、碘解磷定,53,轻、中、重度中毒的首次剂量分别为12mg、24mg和46mg，45分钟后仍有毒蕈样症状，再给12mg，达到阿托品化后，每812小时给12mg。,（二）抗胆碱能药物使用,1、长效托宁,是军科院研制的一类新药。,具有选择性的抗胆碱药,有对抗外周毒蕈碱症状，亦具有抗中枢神经症状。毒性小，对M2受体无明显作用，故不影响心率，阿托品化时不要求达到90100次/分心率。,54,2、阿托品,阿托品化：,其用量根据病情轻重及用药后的效应而定。同时配伍胆碱酯酶复能剂，重复给药，直至毒蕈碱症状消失，达到阿托品化。,口干，皮肤干燥，心率在90100次/分，（体温略高37.3-37.5， 瞳孔扩大，颜面潮红，肺部啰音消失，）须维持阿托品化1-3d。,55,盐酸戊乙奎醚（长托宁）替代阿托品,阿托品阿托品 缺乏抗N样受体作用和抗中枢治疗作用，阿托品用量不易正确掌握，副作用大、病程长，护理繁琐、费用大、治愈率底，病死率高， 阿托品的不适当应用导致死亡者高达67.8，阿托品化：主要包括瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤无汗、口干、肺部罗音消失、心率增快等，国外也将肠鸣音作为阿托平用量评价指标之一,长托宁能同时作用于外周和中枢神经系统的优点 能同时作用于M、N样受体 对M受体亚型 选择性 治疗的安全性 半衰期长，使临床用药、病情观察、护理更简便、易行长托宁化：肺部罗音消失、皮肤干燥、口干,56,Alternate sites for antidotes,Protect AChESupply AChEReduce ACh Protect ACh ReceptorReduce organophosphate pesticides LoadMultiple Mechanisms,57,3. 对症治疗：处理原则同内科。临床症状消失后仍应继续观察23天乐果、马拉硫磷、久效磷中毒者，应延长治疗观察时间重度患者避免过早活动，防止病情突变,58,4. 劳动能力鉴定观察对象，暂时调离有机磷作业12周，并复查全血ChE活性，有症状者可适当对症处理急性中毒，治愈后三个月内不宜接触有机磷农药。有迟发性神经病变者，应调离有机磷作业,59,慢性中毒 脱离接触对症处理和支持疗法恢复正常后13月后，可安排原来工作如屡次发生或病情加重，应调离有机磷农药接触岗位,60,抢救有机磷农药中毒的新观念 （一）,“二句话”一、治本为主标本兼治（一）治本 1、用复能剂为主要治疗2、彻底洗胃（二）治标 用抗胆碱能药物二、以胆碱酯酶为核心，不以阿托品化为依据 把胆碱酯酶活性恢复到50%60%（全血纸片法），作为治疗的指标。,61,抢救有机磷农药中毒的新观念 （二）,二条线 一条是使用复能剂，检测胆碱酯酶活性；另一条是使用抗胆碱能药物，观察阿托品化体征。,62,抢救有机磷农药中毒的新观念 （三）,二个点“ 复能剂治疗终点是全血胆碱酯酶活性达50%60%； 抗胆碱能药物治疗终点是阿托品化。,63,抢救有机磷农药中毒的新观念 （四）,“二个维持量“ 如经反复给复能剂，胆碱酯酶仍不能达到满意水平，可能胆碱酯酶老化，用阿托品维持量，大约每小时1mg2mg，达到上述阿托品化水平。 如出现中间综合症，则亦用上述维持量。,64,Prevention principle,关键是加强领导和普及安全用药知识严格执行农药管理的有关规定宣传普及安全生产与使用农药知识改进农药生产工艺及施药器械，防止跑、冒、滴、漏；加强通风排毒措施，用机械化包装替代手工包装遵守安全操作规程医疗保健、预防措施：在健康监护时，就业前体检注意检查全血胆碱酯酶活性；定期体检应将全血胆碱酯酶活性检查列入常规，必要时进行神经-肌电图检查其他措施：减少接触人数；研究低毒或无毒类农药，高度类农药中加入警告色或恶臭剂等职业禁忌证有：神经系统器质性疾病、明显的肝、肾疾病、明显的呼吸系统疾病、全身性疾病、全血胆碱酯酶活性明显低于正常者,65,拟除虫菊酯类农药pyrethroids,杀虫谱广、药效高、低毒、低残留、易降解常用的如溴氰菊酯（敌杀死）、氰戊菊酯（速灭杀丁）和氯氰菊酯（灭百可） 可经呼吸道、皮肤和消化道吸收，田间作业尤以皮肤吸收重要。代谢迅速，无蓄积性。神经毒物，主要侵犯神经系统，对皮肤粘膜有刺激作用。机制：使钠离子通道开放延长，从而产生一系列的兴奋症状；。,66,有机磷杀虫剂在体内或体外可抑制拟除虫菊酯类化合物的水解,先后或同用这两种杀虫剂能协同增强杀虫剂的效果及其急性毒性,67,Clinical syndrome,Acute poisoning症状一般较轻，表现为皮肤粘膜刺激症状和一些全身症状。首发症状在接触46小时出现，多为面部皮肤灼痒感或头昏，如污染眼内者可立即引起眼痛、畏光、流泪、眼睑红肿及球结合膜充血水肿全身症状最迟48小时后出现。轻度表现为头痛、头晕、乏力、恶心、呕吐、精神萎靡或肌束震颤中毒程度重，则很快出现症状，主为上腹部灼痛、恶心或呕吐等。严重者出现意识模糊或昏迷，重症患者还可出现肺水肿当与有机磷类混配时，临床表现以有机磷农药中毒特征为主,68,Allergy/hypersensitivity：溴氰菊酯可引起类枯草热pollinosis症状，也可诱发过敏性哮喘,69,Treatment principle,立即脱离现场，有皮肤污染者应用肥皂水或清水彻底清洗观察对象，要严密观察尚无特效解毒治疗，以对症治疗及支持疗法为主阿托品切忌用量过大出现抽搐者可给予抗惊厥剂如为拟除虫菊酯类与有机磷类混配农药的中毒，治疗上应先解救有机磷农药中毒，再辅以对症治疗,70,氨基甲酸酯类农药（carbamates）,【理化特性】,R2：芳香烃、脂肪族链、环烃R1：甲基杀虫剂 芳香族除草剂 苯并咪唑杀菌剂S取代O 除草剂、杀菌剂,多为白色结晶，无特殊气味熔点多在50150蒸气压普遍较低，一般在0.0415mPa大多数品种易溶于多种有机溶剂，难溶于水在酸性溶液中分解缓慢、相对稳定，遇碱易分解温度升高时，降解速度加快,71,【毒理】,西维因：麻醉作用、生殖系统毒作用、致畸作用