精神疾病、HIV3

精神疾病、HIV/AIDS和糖尿病,临沂市人民医院内分泌科 李兰霞,在欧美人群已证实，精神分裂症患者比普通人群有更大风险罹患代谢综合征。,精神分裂症患者发生代谢综合征的风险是一般人群的23倍，成为精神分裂症患者主要的共病躯体疾病，导致其较高的死亡风险 .,代谢综合征，也被称为“x综合征”或胰岛素抵抗症状，患者表现为体重增加(腹型肥胖)、胰岛素抵抗、糖耐量异常(糖代谢调节异常)、高血压和脂代谢异常等，可使II型糖尿病、心脑血管疾病患病风险明显增高。,精神分裂症患者合并代谢综合征的风险显著高于普通人群，并成为精神分裂症不良预后的主要原因。 上海市普通人群代谢综合征患病率为l714%。 上海精神分裂症患者中代谢综合征患病率为 355。 女性患者的患病率高于男性。,2000年，上海市精神卫生中心精神分裂症住院患者的调查 ：151%的患者伴有糖尿病 男性137% 女性180% -远远高于普通人的21%的发生率,抗精神病药物的影响,对血糖的影响 对体重的影响对血脂的影响,对血糖的影响:,给予健康受试者服用奥氮平，10mgd，连服10天。结果发现奥氮平早期即可损伤患者的胰岛素敏感度，降低血糖耐受性，损伤胰岛3细胞功能。 另有研究显示糖尿病的发生与抗精神病药每日的剂量和服用时问无关，更加证实了糖尿病的发生和药物本身的特性相关。,非典型抗精神病药物所致糖尿病可能与胰岛素分泌缺陷，胰岛素抵抗，葡萄糖的转运和利用受损，中枢神经受体(如DA2，5-HT1A、2C,2A，H1)，体重增加，遗传，心理应激等因素有关，但有许多问题尚待进一步证实。,胰岛素抵抗：指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象，是糖耐量受损尤其是糖尿病的特征性表现。研究发现，接受某些非典型抗精神病药物治疗的患者的胰岛素抵抗指数升高，且认为此效应独立于肥胖状况之外。,对血糖的影响的机制,增加胰岛素的分泌：并推测可能是由胰岛口细胞的5-HT1A受体介导。 作用于葡萄糖载体(GIUT)：研究表明抗精神病药能抑制组织细胞对葡萄糖的摄取，主要是通过直接结合并阻断细胞膜上的葡萄糖转运蛋白，且这种抑制作用存在构效关系。在离体实验中药物对GIUT抑制作用的强弱与大鼠高血糖相关。近期又有研究评价各种抗精神病药对PC12细胞的细胞毒性作用，结果发现各种抗精神病药的细胞毒性与对血糖摄取的抑制相关。,抗精神病药致血糖异常的其他假说,催乳素对血糖的影响：催乳素引起胰岛素抵抗，必然使胰岛素水平升高而维持正常的血糖平衡。由于多巴胺可直接抑制腺垂体催乳素的分泌，抗精神病药拮抗多巴胺受体，引起催乳素水平升高。5一HT可能间接通过催乳素释放因子而引起阵发性催乳素分泌。体外实验表明，高催乳素血症降低脂肪细胞中胰岛素的敏感性，胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能会引起体重过度增长，导致糖耐量减低和高血糖。,药物引起的过度镇静使患者运动减少，降低组织氧化代谢率，升高血糖激素分泌增加，促进游离脂肪酸(FFA)从脂肪组织释放等。FFA是糖尿病发生的独立危险因素，可影响胰岛素分泌并引起胰岛素抵抗。,组织胺(H)受体(尤其是H受体)也受到了关注。抗精神病药可阻断H受体致食欲增加，其镇静作用引起患者活动减少而致体重增加，而体重增加与血糖升高有关联。,抗精神病药引起的血糖异常往往与体重增加同时出现。腹型肥胖尤其是腹内脂肪的沉积者，可增加胰岛素抵抗并引起高血糖症。,脂沉积影响血糖调节的机制可能包括： (1)腹部脂肪沉积降低了肌肉及其他组织对胰岛素的敏感性。(2)腹部脂肪较其他部位皮下脂肪有更丰富的血供和神经分布，其脂解速度较快，游离脂肪酸水平升高，肝糖原异生增加，并使肝清除胰岛素能力下降，造成高胰岛素血症。,对体重的影响,多数抗精神病药在短期治疗(10周)后即可显著引起体重增加,(1)增加食欲。Kroeze等发现Hla一1A，5-HT2c，5-HT6受体与抗精神病药的亲和力均与体重增加明显相关。目前认为食欲增加可能是药物通过激动拮抗相应受体引起，还可能与脑阿片系统和某些肽类物质有关。,(2)减少能量消耗。抗精神病药的镇静作用可能减少运动。,(3)下丘脑一垂体一。肾上腺轴功能失调。激活后导致皮质醇分泌增多，促进脂肪形成，导致体重增加。研究表明长期接受高剂量抗精神病药的精神分裂症患者促皮质肾上腺激素(ACTH)明显增加。,(4)下丘脑一垂体一性腺轴功能失凋：抗精神病药治疗多伴有高催乳素血症。可能引起食欲增加，胰岛素敏感性改变，影口向性腺及肾上腺类固醇激素分泌失调而致肥胖。,(5)胰岛素敏感性下降胰岛素抵抗(IR)。,(6)细胞因子的作用，如瘦素，这是由脂肪细胞分泌的蛋白激素，可抑制食欲，增加能量代谢，控制肥胖。瘦素可以抑制胰岛素的分泌，降低胰岛素的转运，分解脂肪，激活蛋白激酶A导致胰岛素抵抗。某些非典型抗精神病药引起的胰岛素升高可能是继发于瘦素引起的胰岛素抵抗。另一种细胞因子是肿瘤坏死因子a(TNFa)及肿瘤坏死因子受体(rrNFR)，TNF可能对药物性肥胖具有预测作用。其机制可能是一定生理范围内TNFa的升高促进合成代谢，引起体重增加。但超出此范围则反而增强分解代谢而导致体重减轻。,(7)遗传基因缺陷：研究发现5一HT2C。C基因多态性和抗精神病药源性肥胖相关，而编码多巴胺D2受体的基因变异可影响多种抗精神病药的临床效应，可能是由于该变异影响了D2受体mRNA的稳定和翻译过程。Wang等对肾上腺索能受体a2a一1291CG基因多态性与氯氮平引起的体重增加的相关性的研究显示GG基因型比CC基因型更易引起体重增加，证实了遗传因素和抗精神病药源性体重增加相关。,对血脂的影响,短期应用(6周)一些非典型抗精神病药物后显著升高了患者的总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、同型半胱氨酸及载脂蛋白B。继续长期观察(6月)显示TC，LDL持续性升高。,美国糖尿病学会(ADA)及美国精神病学会(APA)建议：,(1)开始第二代非典型抗精神病药物治疗时应谨慎考虑它在代谢方面的风险。(2)如果患者初期体重增加5%，考虑更换另外的第二代抗精神病药。(3)如果患者在治疗期问血糖增加或血脂异常，考虑更换与显著体重增加或糖尿病不相关的第二代抗精神病药物。,国内部分研究建议采取以下综合措施防治,(1)治疗前仔细询问病史，对有肥胖、糖尿病级家族史等高危因素患者，选择抗精神病药须慎重。(2)治疗期间，定期监测代谢综合征的各项指标。对接受非典型抗精神病药治疗的患者应在治疗初及治疗后每季度进行一次BMI、腰围、血脂和空腹血糖检查。对那些肥胖家族史阳性或空腹血糖测定异常的糖尿病高危人群，在治疗的前3个月每月监测一次。,(3)合理用药，一线药物应考虑选择不良反应小的药物。当患者存在高血糖、糖耐量异常、年老、有糖尿病家族史、肥胖或高血脂等危险因素时应慎用氯氮平。(4)生活方式：指导患者建立良好的生活习惯，避免不良情绪，坚持运动可消耗体内存储的多余脂肪，降低血浆中胆固醇和甘油三脂的含量，提高高密度脂蛋白的浓度。,(5)膳食调节：避免高脂、高糖饮食，多食用蔬菜及离纤维谷物。(6)早期监测：对有患病风险的患者早期监测血糖、血脂水平，出现异常及时处理。(7)药物干预：有研究显示采用中药滋阴方剂可能预防部分抗精神病药引起的血糖血脂升高，或用二甲双胍干预治疗。,在选择抗精神病药物治疗时，要告诉患者，让患者知情同意，并进行药物的利害分析。为此，美国糖尿病学会与美国精神病学会建议在使用第二代抗精神病药前和治疗期间要进行个人风险因素和家族史的评定，包括心血管疾病危险因素（肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病）、身高和体重、腰围、血压、空腹血糖和空腹血脂水平。,HIV/AIDS和糖尿病,HIV:人类免疫缺陷病毒，是引起AIDS的病原体。是一种能生存在人的血液之中，攻击人体免疫系统的病毒，破坏人体的整个免疫系统。按血清学分为HIV-1和HIV-2两型它们又分别有很多亚型。HIV-1是AIDS的主要流行型HIV存在人的体液中，在血液、淋巴液、精液和阴道分泌物中浓集，乳汁和唾液中也含有HIV。,HIV/AIDS和糖尿病,HIV对外界环境的抵抗力很弱，对高温敏感，煮沸可迅速灭活。,HIV/AIDS和糖尿病,AIDS是艾滋病医学全名为免疫缺陷综合症。是传染性疾病。,治疗HIV的有效药物的分类,核苷类逆转录酶抑制剂 NRTIs非核苷类逆转录酶抑制剂 NNRTIs,核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs),通用名 中文名 Zidovudine (ZDV或AZT) 齐多夫定 Didanosis (DDI) 去羟肌苷Zalcitabine (DDC) 扎西他滨 Stavudine (D4T) 司他夫定 Lamivudine (3TC) 拉米夫定 Abacavir (ABC) 阿巴卡韦 Combivir (AZT+3TC) 双汰芝(商品名) Trizivir (AZT+3TC+ABC) 三协维(商品名),非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs),通用名 中文名 Nevirapine (NVP) 奈韦拉平Efavirdine (EFV) 依非韦伦 Delavirdine (DLV) 地拉韦定,蛋白酶抑制剂(Protease inhibitor),通用名 中文名 Saquinavir (Fortovase或Invirase) 沙奎那韦(软胶囊或硬胶囊) Indinavir (IDV) 印地那韦 Ritonavir (RTV) 利托那韦 Nelfinavir (NFV) 奈非那韦 Amprenavir (APV) 安普那韦 Lopinavir/ritonavir 洛匹那韦/利托那韦,核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs) 主要引起线粒体损害而导致各种毒副作用。,齐多夫定 Zidovudine (ZDV或AZT) 毒副作用：(1) 骨髓抑制：贫血或白细胞减少。(2) 其它：不耐受、头痛、失眠、神经衰弱。(3) 乳酸性酸中毒、严重脂肪变性和肝肿大，发生率低，但有致命危险。(4) 肾功能不全应调整用药。(5) 妊娠：建议妊娠最初3个月不用，以免发生畸胎。处 理：(1) 用药最初3个月最少每两周查一次血常规，以后每月查一次，当血红蛋白低于90g/L需要调整用药剂量；而中性粒细胞低于0.75109/L，或血红蛋白低于85g/L时，应停药。(2) 呼吸急促、呼吸困难、碳酸氢根离子下降时，待酸中毒纠正后再用药。(3) 禁用于对其任何成分在临床上过敏的患者。,2、去羟肌苷 Didanosis (DDI),毒副作用：(1) 外周神经炎，发生率为1%12%，表现为手足麻木、疼痛等。(2) 胰腺炎，发生率为1%9%，既往有胰腺炎病史、进展期患者、酒精中毒、使用引起胰腺炎的药物为其相关因素。(3) 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、腹痛。(4) 其它：骨髓抑制、肝损害、皮疹。,处理：(1) 外周神经炎：预先告知患者其表现并予警惕，避免与引起外周神经炎的其它药物同用，必要时减量或停用。(2) 胰腺炎：注意监测淀粉酶，1.52倍时停药。(3) 肝损害：予护肝降酶药物。(4) 胃肠道反应及皮疹：予对症处理。(5)血尿酸5mg/dl，有症状停药。血尿酸10mg/dl，停药。加服VitB和VitC。,扎西他滨 Zalcitabine (DDC),毒副作用：(1) 外周神经炎，发生率为17%31%，表现为手足麻木、疼痛等。(2) 其它不良反应：口腔或食道溃疡、胰腺炎、肝炎、恶心、呕吐、腹泻、腹部不适等。,处理：(1) 外周神经炎：预先告知患者其表现并予警惕，避免与引起外周神经炎的其它药物同用，必要时减量或停用。(2) 胰腺炎：注意监测淀粉酶，1.52倍时停药。(3) 肝损害：予护肝降酶药物。(4) 胃肠道反应：予对症处理。,司他夫定 Stavudine (D4T),毒副作用：(1) 外周神经炎，发生率为15%21%，既往有外周神经炎病史时发生率更高，表现为手足麻木、针刺感、疼痛等。(2) 其它不良反应：胰腺炎、肝炎、恶心、呕吐、腹泻、腹部不适等。,处理： (1) 外周神经炎：预先告知患者其表现并予警惕，避免与引起外周神经炎的其它药物同用，必要时减量或停用。(2) 胰腺炎：注意监测淀粉酶，1.52倍时停药。(3) 肝损害：予护肝降酶药物。(4) 胃肠道反应：予对症处理。,拉米夫定 Lamivudine (3TC),毒副作用：轻微，其耐受性相对较好。(1) 可出现乳酸性酸中毒、严重脂肪变性和肝肿大，发生率低，尤其好发于妇女，并在使用其它核苷类逆转录酶抑制剂时，可危及生命。 (2) 其它不良反应：偶有头痛、恶心、腹泻。,处理：(1) 监测肝功能、B超、碳酸氢根等，若转氨酶水平迅速增加，进行性肝大或明显乳酸性酸中毒，应停止用药。(2) 妇女避免与司他夫定或去羟肌苷联合应用，除非确定这种联合用药的益处明显高于危险时才应用，否则可能导致乳酸性酸中毒和肝损害。,阿巴卡韦 Abacavir (ABC),毒副作用：(1) 过敏反应：发热、皮疹、疲劳、胃肠症状、关节痛、腹泻、腹痛、呼吸困难、咽喉痛等。通常在6周内发生。(2) 可出现乳酸性酸中毒、严重脂肪变性和肝肿大。(3) 与其它抗病毒药物联合应用时，可出现脂肪和糖代谢异常，脂肪重新分布。(4) 其它不良反应：恶心、呕吐、腹泻、腹部不适等。,处理：(1) 出现急性过敏反应表现时，即使不能判断是否为高过敏反应，也需停药观察，二次用药有致命危险。(2) 禁止与酒精同服，因为两者均通过乙醇脱氢酶代谢，使ABC的血浆浓度产生中度下降。(3) 监测肝功能、B超、碳酸氢根等。若转氨酶水平迅速增加，进行性肝大或明显乳酸性酸中毒，应停止用药。(4) 其它不良反应：对症处理。,非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)主要引起超敏反应。,奈韦拉平 Nevirapine (NVP),毒副作用：(1) 皮疹：轻至中度红色斑丘疹，伴或不伴瘙痒，位于躯干、面部和四肢。(2) 肝功能损害。,处理：(1) 皮疹：对症处理，若出现严重的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合症，因皮疹引发的发热、水疱、结膜炎、肌肉关节痛等应停药。(2) 监测肝功能，出现肝功能损害，予护肝治疗。转氨酶上升至正常值五倍，应停药。,依非韦伦 Efavirdine (EFV),毒副作用：临床耐受性好，(1) 皮疹：轻至中度红色斑丘疹，伴或不伴瘙痒，位于躯干、面部和四肢。(2) 中枢神经系统症状：头晕、多梦、精力不集中、失眠等。(3) 其它不良反应：胃肠道反应。处理：(1) 中枢神经系统症状：晚间服药会减轻这些副作用。(2) 皮疹：对症处理，大多数可以继续用药。,地拉韦定 Delavirdine (DLV) 毒副作用：(1) 皮疹：主要的毒副作用，发生率为18%，其中中重度的不良反应发生率为2%，(2) 肝功能损害。处理：(1) 皮疹：对症处理，大多数可以继续用药，停药后可再次用药。(2) 监测肝功能，出现肝功能损害，予护肝治疗。(3) 接受利福平和利福贲丁治疗的病人禁用该药。,蛋白酶抑制剂主要引起代谢障碍，包括脂肪、糖代谢障碍等,印地那韦 Indinavir (IDV),毒副作用：(1) 临床实验报道，约有9.8%服用本品的患者报道有肾结石，包括伴有或不伴有血尿(包括镜检血尿)的腰痛，对照组为2.2%。一般而言，这些病例不伴有肾功能不全。(2) 急性溶血性贫血。(3) 肝功能损害：服用印地那韦可出现肝炎，甚至罕见的肝功能衰竭，但其关系尙未确定。(4) 脂肪代谢异常，长期应用使甘油三脂増高，出现水牛背、腹部脂肪堆积、四肢面部脂肪减少。(5) 高血糖：可有新发糖尿病或高血糖、或原有糖尿病加重。(6) 实验室：间接胆红素升高。(7) 其它不良反应：胃肠道反应、头痛、失眠、疲劳等。(8) 可能增加血友病患者的出血机会。,处理：(1) 肾结石：在急性期暂停治疗(如暂停1-3天)或中断治疗。建议服药期间每天至少多饮水1.5升。(2) 急性溶血性贫血：中断治疗，并对急性溶血性贫血实施相应的治疗。(3) 严密监测肝功能、血糖、血脂变化；饮食调控，低脂饮食；合并肝硬化时，由于印地那韦代谢降低，应减少使用剂量。(4) 妊娠期哺乳期，必须谨慎使用，建议中断哺乳，有可能加重新生儿高胆红素血症。(5) 不能与利福平合用。但可与利福布丁合用(剂量需要调整)(6) 其它不良反应：对症处理。,沙奎那韦(软胶囊或硬胶囊) Saquinavir (Fortovase或Invirase),毒副作用：(1) 肝功能损害：但其关系尙未确定。(2) 肾损害。(3) 脂肪代谢异常，长期应用使甘油三脂増高，出现水牛背、腹部脂肪堆积、四肢面部脂肪减少。(4) 其它不良反应：胃肠道反应、头痛、失眠、疲劳、皮疹、肢痛等。(5) 合并使用AZT时可以有中性粒细胞减少症。(6) 可能增加血友病患者的出血机会。,处理：(1) 肾损害：用于肾功能不全病人时，需调整剂量。(2) 严密监测肝功能、血糖、血脂变化；饮食调控，低脂饮食。(3) 妊娠期哺乳期，建议中断哺乳。(4) 对于13岁以下儿童及60岁以上老年人慎用。(5) 其它不良反应：对症处理。,利托那韦 Ritonavir (RTV) 毒副作用：(1) 肝功能损害：有HBV和HCV感染者更易发生。(2) 脂肪代谢异常，长期应用使甘油三脂、胆固醇増高，出现水牛背、腹部脂肪堆积、四肢面部脂肪减少。(3) 可能増加血友病患者的出血机会。(4) 高血糖：可有新发糖尿病或高血糖、或原有糖尿病加重。(5) 其它不良反应：胃肠道反应、外周神经感觉异常等。处理：(1) 严密监测肝功能、血糖、血脂变化；饮食调控，低脂饮食。(2) 其它不良反应：对症处理。,奈非那韦 Nelfinavir (NFV),毒副作用：(1) 脂肪代谢异常，长期应用使甘油三脂増高、胆固醇増高，可以増加心血管病及