DHA与脑发育

-董华,DHA与脑,2, 脂肪酸的分类及命名 DHA的来源 DHA与脑功能 DHA在脑内的作用机制,3,脂肪酸的分类及命名1.按碳原子数目不同，可分为：* 短链（2-6 C）* 中链（6-12 C）* 长链（12-26 C）2.根据是否含有双键，和双键的多少，可将脂肪酸分为： * 饱和脂肪酸（SFA）（0）* 单不饱和脂肪酸（MUFA）（1）* 多不饱和脂肪酸（PUFA）（2）3.根据人体能否合成分为：* 非必需脂肪酸* 必需脂肪酸 PUFA：n-6和n-3 FAs,4,不饱和脂肪酸命名,编码体系 :羧基端开始计算双键n编号系统:根据第一个双键距离甲基端的位置命名(常用),n-3,n-6系列（均为多不饱和脂肪酸）,n-7,n-9系列（均为单不饱和脂肪酸）,脂肪酸可分为,n-3:如亚麻酸(LNA),DHAn-6:如亚油酸(LA),AAn-7:如棕榈酸n-9:如油酸,5,n-3:如亚麻酸(LNA18:3 n-3),DHA(22:6 n-3)n-6:如亚油酸(LA 18:2 n-6),AA(20:4 n-6)n-7:如软油酸(16:1 n-7)n-9:如油酸(18:1 n-9),哺乳动物缺乏相应的去饱和酶，所以不能从头合成PUFA,6,体内DHA的来源,1.饮食直接摄取2.肝脏合成3.神经细胞合成:仅星形胶质细胞,大脑聚集DHA的主要来源,在宫内,胎儿肝脏和脑内的5,6去饱和酶活性低胎儿主要对现成的DHA的摄取利用效率高。,7,8,ALA在人体转化成DHA的比率很低，饮食中只有不到1%的ALA可以转化成DHA,ALA转化成DHA的比率在成年男女中要高一些，怀孕时也会增加但是增加饮食中ALA的摄入量不能增加孕妇和他们的的婴儿血脂质中的DHA的水平,几项动物实验表明，在出生前后，饮食中的DHA很容易融合到发育的脑中的脂质中。,9,在出生以前，DHA通过脂肪酸结合蛋白通过胎盘进入胎儿体内，随后转运蛋白释放脂肪酸进入胎儿循环。,在出生以前，胎儿体内的胎球蛋白是运输DHA的主要载体，孕妇体内DHA优先转运给胎儿,出生以后，婴儿通过母乳获取DHA,10,实验,奶粉ALA供能占0.4%ALA供能占2.4%DHA供能占0.12%,胎儿体内DHA水平(g/100g脂肪酸),2.30.22.20.35.20.2,11,对于婴儿，将母乳或者乳制品中增加DHA 而不是ALA，有助于其婴儿体内的血脂质中 的DHA的水平增加。,12,DHA的作用,1、DHA是视网膜光受体中最丰富的长链多不饱和脂肪酸，是视网膜的重要构成成分，占视网膜脂肪总量的50%，为维持视紫红质的正常功能所必需，对促进视网膜组织的发育，促进视功能的发展，改善视敏锐性等具有重要作用。 研究表明在围产期DHA达到水平对视觉功能的成熟有关键 作用,Connor WE, The effects of n-3 fatty acid deficiency and repletion upon the fatty acid composition and function of the brain and retina. Prog Clin Biol Res 1988,282: 275294.,13,动物实验亦发现猕猴如果缺乏DHA其视敏度和视网膜电流图则异常 。,Neuringer M. Infant vision and retinal function in studies of dietary long-chain polyunsaturated fatty acids: methods，results，and implications. Am J Clin Nutr，2001，71（1suppl）:2565-2678.,14,2、抑制炎症反应 美国爱荷华州医学院的Archana Mishra等研究证 明，DHA以及EPA对改善以白细胞增多并介导组织损伤为特点的一些慢性感染性疾病的预后有显著作用。其作用机制是:DHA和EPA作为高度的不饱和脂肪酸，它们极易被氧化，在治疗炎性疾病时，氧化型的DHA和EPA抑制内皮细胞核因子-kB的活性，从而达到抗炎作用。,Archana Mishra, Oxidized Omega-3 Fatty Acids Inhibit NF-B Activation Via a PPAR-Dependent Pathway, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004; 24: 1621-1627,15,3、降低血脂肪、预防心脑血管疾病 科学家研究发现，DHA具有降低血液中甘油三酯和胆固醇的功能，还可抑制血小板的凝聚，减少血栓形成。因此DHA可降低动脉粥样硬化、心肌梗死、中风等心脑血管疾病的发病率。,16,4、DHA与抗癌法国科学家发现，DHA有预防乳腺癌的作用科学家推断DHA能够增强癌细胞对放射线的敏感程度，使其容易被放射线杀死。 动物实验得以证实,17,Kato 等的研究发现，接种人结肠癌细胞的裸鼠在食入不同饲料53 天后，高鲱鱼油饲料组和高金藻油饲料组平均瘤重较两个对照组均明显下降 证实了n-3 脂肪酸能够明显抑制肿瘤生长，并提出DHA 是其作用的核心,Kato T, infIuence of omega-3 fatty acids on the growth of human colon carcinoma in nude miceJ. Cancer Lett，2002 ，187（1-2）：169-177.,18,24% 玉米油,8% 玉米油,8% 玉米油 and 16% 鲱鱼油,8% 玉米油 and 16% 金藻油,19,5、DHA与脑功能,神经发育神经精神疾病神经变性疾病,20,人的大脑约有140亿个神经元。人的大脑结构60%是脂类在大脑皮质中，DHA是神经传导细胞的主要成分，也是细胞膜形成的主要成分，占大脑磷脂的10%。,21,DHA是哺乳动物脑中最丰富的n-3脂肪酸，它在脑细胞膜脂质中的水平随饮食中的脂肪酸的种类和数量和生命的阶段而改变，随着发育而增加，衰老而降低。,22, Lamptey等1976年首次报道了DHA对大鼠智力的影响。1978年，法国人Friedman首先发现DHA对孕期的胎儿脑部发育有明显促进作用。1992年Lucas等对300例早产儿从出生随访至7.58岁，发现母乳喂养成长的儿童智商（IQ）明显高于人工喂养成长的儿童。,DHA能促进脑发育提高智力,23,出生前后大脑重量变化曲线,出生前后大脑DHA含量变化曲线,24,DHA推荐摄入量 美国医学研究所（IOM）推荐各人群DHA每日适宜摄入量，分别是： 4岁-18岁每天90-160毫克 成年人每天160毫克 孕妇每天200毫克,25,富含DHA的食物主要有海洋鱼类和藻类如DHA含量高的鱼类有鲔鱼、鲣鱼、鲑鱼、鲭鱼、沙丁鱼,就某一种鱼而言,DHA含量高的部分又首推眼窝脂肪,其次则是鱼油。,26,摄取-亚麻酸，其可在人体内转化成DHA,1、干果类。如核桃、杏仁、花生、芝麻等。2、食用油。各种食用油中，以橄榄油、核桃油、亚麻油中含有必需脂肪酸-亚麻酸最多。,27,临床发现： 在抑郁、双相障碍、精神分裂症、儿童多动症和孤独症的病人中发现，患者血浆中n-3或n-3 /n-6PUFA的水平降低 。 在精神分裂症的病历中，病人血浆脂质中n-3PUFA(EPA,n-3DPA,DHA)和AA的水平降低 ，这些改变与未经治疗的病人的精神症状的强度有关，并且在精神抑制药的治疗后倾向于正常，这表明，血浆中PUFA降低的水平和疾病的病理生理紧密相关。,DHA 与神经精神疾病,28,流行病学研究,平均鱼油消耗和情感性精神障碍的患病率之间存在联系 抑郁症、产后抑郁症、双向精神障碍的患病率和联合国粮农组织的统计的平均鱼类和海鲜消费量成反比。,29,在产后抑郁症的病历中，消耗鱼和海鲜较多而且母乳中DHA含量较高的孕妇产后抑郁症的发病率低。 Hibbeln JR. Seafood consumption, the DHA content of mothers milk and prevalence rates of postpartum depression: a cross-national, ecological analysis. J Affect Disord 2002, 69:1529.,30,干预研究：EPA和DHA的特殊作用,采取随机双盲、安慰剂对照干预研究来检测n-3多不饱和脂肪酸（鱼油、EPA、DHA）对不同诊断的精神病人的作用。 抑郁症：每天摄入1或2g的EPA对减缓抑郁病人的症状很有效，但更高的剂量没有进一步改变双向障碍 ：每天提供4-6gEPA和2-3gDHA的鱼油可以改善双向障碍，包括没有接受任何其他治疗的病人,31,每天1g的EPA足够降低边缘型人格障碍的女性的进攻和抑郁症状。 每天服用2-3g的EPA作为辅助治疗帮助改善精神分裂症 ,但DHA无效对有学习问题和注意力缺陷多动症的孩子的一项研究发现，接受n-6和n-3多不饱和脂肪酸混合制剂作为唯一治疗手段可以改善受试者的症状。,32,总体而言，1-3g/d的EPA或者高剂量的鱼油几乎能改善各种诊断的精神病人的症状。,Jean-Marc ALESSANDRI, Polyunsaturated fatty acids in the central nervous system: evolution of concepts and nutritional implications throughout life, Reprod. Nutr. Dev. 44 (2004) 509538,33,DHA与神经变性疾病,阿尔兹海默症：所谓的老年痴呆症。是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病 世界范围内有2000万阿尔兹海默症患者，绝大多数发生在6590岁的老人,美国前总统里根，1994年确证为阿尔兹海默症,34,病例对照研究显示，患阿尔兹海默症的病人他们的红细胞或者是血清中的EPA和DHA的水平比相同年龄的正常人低30%-50%。在其中的一项研究中，对n-3PUFA的摄入的详细的分析显示摄入DHA而不是EPA、-LNA能够降低发病率。 每天摄入100mgDHA的人群的发病率与每天摄入30mgDHA的人群相比降低了70%。,35,DHA能够预防或者是延迟阿尔兹海默症的发生,36,除了在阿尔兹海默症中发现了这种现象，在另一些临床试验中也有类似发现， n-3PUFA在其他的神经性疾病中也可能有效：如多发性硬化症和亨廷顿病。,37,动物实验：对象-大鼠,脑内注射A淀粉样肽,脑内出现脂质过氧化产物和神经凋亡现象（即患有阿尔兹海默症）,添加100mg/d DHA12周,脑内注射A淀粉样肽,脑内未出现脂质过氧化产物和神经凋亡现象,添加100mg/d DHA12周,未注射,测试记忆功能,表现差,表现好,表现好,脑内DHA的含量较未进行任何处理的老鼠增加30%,学习能力显著下降,38,DHA对由自由基和脂质过氧化产物诱导的细胞凋亡过程有抗氧化和神经保护功能。,Hashimoto M, et al ，Docosahexaenoic acid provides protection from impairment of learning ability in Alzheimers disease model rats. J Neurochem 2002, 81: 10841091.,39,DHA对细胞膜的影响 ：如流动性和与细胞膜蛋白的相互作用 DHA对细胞信号转导的影响DHA对细胞膜脂筏形成的影响,DHA与大脑,40,DHA可以抑制氧化应激引起的炎症反应和抑制脑神经细胞的凋亡。,氧化应激开始时,未酯化的DHA经磷脂酶A2游离出来,代谢成二十烷类,其中的neuroprotectin D1是氧化应激反应中的引起凋亡的产物和COX2的抑制剂,41,大脑中DHA可以清除自由基,避免脂蛋白的过氧化,从而减少缺血再灌注的大脑部位的神经元的减少和认知运动功能的缺失,Cao D-H, Xu J-F, Xue R-H, Zheng W-F, Liu Z-L. Protective effect of chronic ethyl docosaehxaenoate administration on brain injury in ischemic gerbils. Pharmacol Biochem Behav. 2004;79:6519.,42,当n-3缺乏的时候将影响细胞膜的生物合成，从而影响了神经发生、神经迁移和外向生长。 n-3脂肪酸的缺乏引起海马区、下丘脑、和顶叶皮层的神经元的体积减小，皮层神经元的突触的复杂性降低,43,n-3减少DHA,胚胎脑皮层中,多巴胺,多巴胺受体基因表达,DHA与神经递质传递,44,在胚胎侧面的神经节突中 多巴胺D1受体激活将减少祖细胞从G1期进入S期 多巴胺D2受体激活将促进祖细胞从G1期进入S期,Innis SM, de la Presa Owens S. Dietary fatty acid composition in pregnancy alters neurite membrane fatty acids and dopamine in newborn rat brain. J Nutr. 2001;131:11822.,45,Coti Bertrand P, OKusky J