充血性心力衰竭2

,充血性心力衰竭的药物治疗,复旦大学华山医院心脏科李 勇,充血性心力衰竭,E. Braunwald,“指心脏不能维持足够的心输出量，以满足身体对代谢的需求和回流静脉血处理的那些状态。”,影响心室功能的因素,心搏血量STROKE VOLUME,前负荷,收缩力,心排血量CARDIAC OUTPUT,心率,后负荷,慢性心力衰竭日益成为重要的 公共卫生学问题 发病率随年龄增加而增长 发病率 (美国，男性) 5059岁 8/1000 8089岁 66/1000,流行病学,心力衰竭的概念,1. 液体潴留 利尿剂 洋地黄2. 泵功能障碍 外周动静脉 收缩 正性肌力药 血管扩张剂,心力衰竭的概念,3. 神经激素异常 交感神经系统 受体阻滞剂 肾素血管紧张素醛固酮系统 （RAAS） ACE抑制剂 ARB 醛固酮受体拮抗剂,心力衰竭治疗药物的血流动力学作用,动脉扩张剂,正性肌力药,动脉 +静脉扩张剂,静脉扩张剂,利尿剂,心室充盈压,心搏血量,正常,充血性心力衰竭,临床演变的各阶段,正常,无症状性左心室功能不全,代偿性充血性心力衰竭,失代偿性充血性心力衰竭,无症状正常运动能力正常左室功能,无症状正常运动能力异常左室功能,无症状运动能力异常左室功能,有症状运动能力异常左室功能,顽固性充血性心力衰竭,治疗未能控制症状,Chronic Congestive Heart Failure,生存率病残率运动能力生活质量神经激素变化充血性心衰的发展症状,治疗的目的,治疗：纠正加重心衰的因素,药物,心力衰竭的药物治疗,利尿剂（噻嗪、潴钾、襻利尿剂）正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂（硝酸酯、肼苯达嗪）神经激素拮抗剂（ACE抑制剂、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂）其它（钙拮抗剂、抗心律失常药、抗凝药）,用于治疗心力衰竭的药物,利尿剂,改善症状,降低病死率,预防充血性心衰,是,?,?,血管扩张剂,是,?,?,地高辛,是,=,很小,正性肌力药,是,病死率,?,阻滞剂,是,是,是,ACEI,是,是,是,神经激素控制,否,是,否,否,是,是,治疗,正常,无症状性LV EF 40%,症状性心衰NYHA II,正性肌力药物特殊治疗心脏移植,症状性心衰NYHA - IV,症状性心衰NYHA - III,二级预防减少体力活动,ACEI,利尿剂神经激素抑制剂 地高辛?,襻利尿剂,利尿剂 (1),控制心衰体液潴留的唯一可靠方法。 应该用于所有伴有体液潴留的、有 症状的心力衰竭患者。 多与一种ACEI或阻滞剂合用。,利尿剂 (2),旨在减轻症状和体液潴留的表现(颈 静脉压力，水肿)。 如治疗中出现低血压或氮质血症， 应减慢利尿速度。 确定利尿剂剂量和疗效的最好方法 是每天测量体重。,利尿剂 (3),可对几乎所有治疗心衰药物的疗效和毒性 产生影响。 剂量不足可导致体液潴留，减弱ACEI的 疗效，增加阻滞剂的危险。 过量可致体液不足，增加ACEI与血管扩 张剂治疗中低血压的危险，及 ACEI 和 ARB 治疗中肾功能不全的危险。,利尿剂(4),利尿剂抵抗(伴有心衰加重)的对策 静脉给药。 联合应用两种以上利尿剂 ( 如速 尿或 metolazone )。 短期使用增加肾血流量的药物(如多 巴胺、多巴酚丁胺 )。 停用非甾体类抗炎药。,地高辛血流动力学作用,心输出量左室射血分数左室舒张末期压力运动耐量利尿排钠神经激素活性,地高辛的药代学特点,口服吸收 (%)蛋白结合 (%)分布容积 (l/Kg)半寿期清除起始 (min)静注口服最大作用 (h)静注口服持续时间治疗浓度 (ng/ml),60 - 75256 (3-9)36 (26-46) h肾5 - 3030 - 902 - 43 - 62 - 6 days0.5 - 2,地高辛治疗策略,(mg)0.125-0.5 / 天0.25 / 天,静注0.5 + 0.25 / 4 hILD: 0.75-1,口服 12-24小时0.75 + 0.25 / 6 h1.25-1.5,口服 2-5天0.25 / 6-12 h1.5-1.75,负荷剂量 (mg),维持剂量,ILD = 负荷剂量的平均首剂剂量average INITIAL dose required for digoxin loading,地高辛对神经激素的作用,血浆去甲肾上腺素 周围神经系统活性 RAAS 活性 迷走神经张力促使动脉减压反射正常化,心衰加重者的,p = 0.001,地高辛: 0.125 - 0.5 mg /d (0.7 - 2.0 ng/ml)EF 35%NYHA II-III (地高辛+利尿剂+ACEI)运动时间和LVEF亦显著减少.,地高辛对心衰发展的作用,RADIANCEN Engl J Med 1993;329:1,安慰剂 n=93撤除地高辛,地高辛 n=85,30,10,0,20,100,80,20,0,40,60,天,安慰剂n=3403,地高辛n=3397,48,0,12,24,36,总病死率,%,DIGN Engl J Med 1997;336:525,月,p = 0.8,地高辛长期作用,生存率与安慰剂相仿减少住院次数增加严重心律失常增加心肌梗死,洋地黄(1),推荐用于改善由左心室收缩功能障碍所致心力衰竭者的临床状况，应与利尿剂、ACEI 和阻滞剂合用。也推荐用于伴有快速房颤的心衰病人(阻滞剂对控制运动时的心室率更佳)。,洋地黄(2),根据血清浓度来决定地高辛剂量，其合理性尚未被证实。地高辛能为多数心衰病人所耐受。长期使用目前常用的治疗剂量是否会对患者有不利的心血管作用，仍不清楚。,地高辛的禁忌证,绝对禁忌证- 地高辛中毒相对禁忌证- 高度房室传导阻滞（未安起博器）- 心动过缓或病窦综合征（未安起博器）- PVC 和 VT- 显著的低血钾- W-P-W 综合征伴房颤,心力衰竭的药物治疗,利尿剂正性肌力药（地高辛、非洋地黄）血管扩张剂神经激素拮抗剂其它,拟交感胺儿茶酚胺-激动剂磷酸二酯酶抑制剂 氨力农 Enoximone,米力农Piroximone,非洋地黄类正性肌力药物,-受体激动剂的分类, 1 激动剂增加心肌收缩力多巴酚丁胺DoxaminolXamoterolButopaminePrenalterolTazolol,混合,多巴胺,非洋地黄类正性肌力药物的评价,可能增加病死率小剂量较安全仅用于顽固性心衰 不用于慢性心衰的治疗,非洋地黄类正性肌力药物,由于缺乏疗效方面的证据和对毒性作用的担心，目前在心力衰竭的治疗中不推荐间歇静脉输注正性肌力药物(在家中、门诊部或临时输液室)。长期静脉给予正性肌力药物治疗可增加患者死亡的危险。在医疗实践中，有些病人休息时心衰症状十分顽固，以至不能脱离持续静脉给予正性肌力药物的支持，此时长期静脉给药是值得的。,静脉扩张作用,动静脉均扩张 钙拮抗剂 a-阻滞剂ACEIARB 钾通道激活剂硝普钠,静脉为主硝酸酯吗导敏,动脉为主敏乐定肼苯达嗪,血管扩张剂的分类,动脉扩张作用,1- 扩张静脉 前负荷2- 扩张冠状动脉 心肌灌注3- 扩张动脉 后负荷4- 其它,肺充血心室大小室壁张力MVO2,硝酸酯的血流动力学作用,20 mg / 8h,4周,运动时间, 秒,5 -单硝酸异山梨酯,Jansen W et alMed Welt 1982;33:1756,硝酸酯对心功能的影响,治疗前,首剂,267,384,392,*,*,n=24,0.6,病死率,0,安慰剂 (n=273)哌唑嗪 (n=183)肼苯达嗪+ 5单硝 (n=186),月,0.7,0.5,0.3,0.4,0.2,0.1,VHefT-1N Engl J Med 1986;314:1547,硝酸酯对生存率的影响,0,6,12,18,24,30,36,42,“ 长期给药过程中药物作用减小,硝酸酯的耐受性,硝酸酯的禁忌证,对硝酸酯有过敏史低血压( 80 mmHg)AMI 伴有心室充盈压减低 妊娠早期,慎用:,缩窄性心包炎颅内高压肥厚型心肌病,硝酸酯的临床应用,肺充血呼吸困难和阵发性夜间呼吸困难充血性心衰伴有心肌缺血急性充血性心衰和肺水肿: NTG s.l. 或 i.v.,硝酸酯肼和苯达嗪对慢性心衰的治疗指征（1）,几乎没有什么证据支持在心力衰竭的治疗中单独应用硝酸酯或肼苯达嗪。,对不能耐受ACEI者，特别是服用ACEI后产生低血压或肾功能不全者，这两种血管扩张剂的联合应用是合适的(但还缺少资料证实)。,硝酸酯肼和苯达嗪对慢性心衰的治疗指征（2）,对既往未曾用过ACEI者的心力衰竭患者，不应联合使用肼苯达嗪和二硝酸异山梨酯(消心痛)。对能够耐受ACEI者，也不应代之以肼苯达嗪与消心痛的联合。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂正性肌力药血管扩张剂神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂）其它,血管收缩,血管扩张,Kininogen,Kallikrein,灭活片段,血管紧张素原,血管紧张素 I,肾素,Kininase II,抑制剂,醛固酮,交感神经,血管加压素,前列腺素,tPA,血管紧张素 II,缓激肽,ACEI的作用机理,A.C.E.,ACEI血流动力学作用,扩张动脉和静脉- PCWP 和 LVEDP-外周血管阻力和血压-心输出量和运动能力不改变心率/心肌收缩力MVO2肾、冠脉和脑血流钠利尿,75,95,不需增加其它治疗者的百分数(%),Quinapril Heart Failure TrialJACC 1993;22:1557,ACEI改善症状（心功能）的作用,继续 Quinapril治疗n=114,停止 Quinapril，改用安慰剂n=110,p0.001,100,90,85,80,周,NYHA II-III,16,ACEI对心衰治疗的益处,抑制心肌梗死后的左室重构 减缓慢性心力衰竭的发展- 生存率- 住院率- 改善生活质量 与其它血管扩张剂相比，不产生神经激素 的激活作用或反射性心动过速。 无耐受性,ISIS-4,GISSI-3,SAVE,SMILE,AIRE,ACE抑制剂,益处,病例选择,卡托普利,赖诺普利,卡托普利,Zofenopril,雷米普利,0.5 / 5 周,0.8 / 6 周,4.2 / 3.5 年,4.1 / 1 年,6 / 1 年,所有急性心肌梗死,所有急性心肌梗死,LVEF 40%无症状性心力衰竭,前壁心肌梗死, No TRL,症状性充血性心力衰竭,TRACE,群哚普利,7.6 / 3 年,有/无症状性充血性心力衰竭LVEF 35%,ACE抑制剂心肌梗死后生存试验,50,40,30,20,10,0,月,0,6,12,p = 0.30,24,18,30,36,42,48,依那普利n=2111,安慰剂n=2117,SOLVD (预防)N Engl J Med 1992;327:685,%病死率,ACE抑制剂对生存率的影响,n = 4228无心衰症状EF 35,安慰剂,依那普利,12,11,10,9,8,7,6,5,死亡概率,月,0.1,0.8,0,0.2,0.3,0.7,0.4,0.5,0.6,p 0.001,p 0.002,CONSENSUSN Engl J Med 1987;316:1429,ACEI 对生存率的影响,4,3,2,1,0,病死率%,4,SAVEN Engl J Med 1992;327:669,年,30,20,10,0,1,2,3,安慰剂,卡托普利,0,n=1115,n=1116,p=0.019, -19%,ACEI 对生存率的影响,n = 2231AMI 后 3 - 16 天EF 4012.5 - 150 mg / day,心梗后无症状性左室功能不全,月,0,6,12,p = 0.0036,%病死率,24,18,30,36,42,48,依那普利n=1285,安慰剂n=1284,SOLVD (治疗)N Engl J M 1991;325:293,ACEI 对生存率的影响,n = 2589CHF - NYHA II-III- EF 35,ACEI应用指征,所有因左心室收缩功能不全 ( LVEF 35-40% )而导致心力衰竭者均应服用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受。LVEF低而无心力衰竭症状者使用ACE-I也能减少心力衰竭发生的危险。,ACEI应用指征,适用于慢性心衰的长期治疗一般不用于急性心衰时使病情稳定的治疗(如收治于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人),ACEI：禁用或慎用,曾有致命性不良反应 血管性水肿 无尿性肾衰妊娠低血压 (SBP80mmHg)血肌酐水平明显升高 (3mg/dL)双测肾动脉狭窄高血钾（5.5mmol/L）,ACEI的不良反应,与其作用机理有关- 低血压- 高血钾- 血管神经性水肿与其化学结构有关- 皮疹- 中性粒细胞减少 白细胞减少- 肠胃不适,- 干咳- 肾功能不全,- 味觉障碍- 蛋白尿,心力衰竭的药物治疗,利尿剂正性肌力药血管扩张剂神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂）其它,血管紧张素 II 的作用,肾素,血管紧张素原,血管紧张素 I血管紧张素 II,ACE,其它途径,血管收缩,增生作用,血管扩张,抗增生作用,AT1,AT2,AT1 受体拮抗剂,受体,AT1 受体阻滞剂,科素亚，氯沙坦，Losartan代文，缬沙坦，Valsartan安博维，伊贝沙坦，Irbersartan替米沙坦，telmisartan,竞争性、选择性地阻断AT1受体,血管紧张素受体拮抗剂(ARB),对不能耐受ACEI(如血管性水肿或顽固性咳嗽)者，可选用ARB。同ACEI一样，ARB也能产生低血压、肾功能恶化和高血钾。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂正性肌力药血管扩张剂神经激素拮抗剂（ACEI、ARB、阻滞剂、醛固酮拮抗剂）其它,交感神经系统长期激活的不良作用,1. 心肌细胞功能障碍和死亡2. 心肌缺血3. 心律失常4. 心率增快5. 血浆去甲肾上腺素水平较高者， 远期病死率更高。, CNS 交感传出冲动增加, 心脏交感活性, 肾脏血管交感活性,b1受体,b2受体,a1受体,心肌肥厚 +死亡,扩张, 缺血 + 心律失常,血管收缩钠潴留,-肾上腺素能受体阻滞剂的有益作用,1 受体的密度 抑制儿茶酚胺的心脏毒性 神经激素的活性 心率抗高血压和抗心绞痛作用抗心律失常作用抗氧化作用抗增生作用,用于心衰治疗的阻滞剂的不同特点,*抗氧化作用, 抗内皮素作用，抗增生作用,b1阻滞 b2阻滞 a1阻滞 ISA 其它作用*,卡维地洛+ +- +美多心安+ -比索洛尔+ -Bucindolol+ -?-,-受体阻滞剂的分类,选择性阻断1受体： 美多心安 比索洛尔 非选择性阻断1和2受体 普萘洛尔 bucindolol 阻断1和2受体和1受体 卡维地洛,交感神经活性,b1受体,b2受体,a1受体,心脏毒性,美多心安,普萘洛尔,卡维地罗, 阻滞剂治疗心衰临床试验对临床症状和心功能的作用,卡维地洛，美多心安，比索洛尔，bucindolol。安慰剂对照。常规治疗基础上加用阻滞剂,对患者症状和临床状况产生有益的长期作用,左室射血分数提高。中重度症状的心衰病人治疗后临床症状、NYHA分级均有显著改善，运动耐量改善不显著。轻度症状的心衰病人治疗后症状加重者减少,阻滞剂对病死率的影响,事件数,优势比和95 可信限,试验名称,病例数,阻滞剂%,安慰剂%,MDC,383,11.9,11.1,CIBIS,641,16.6,20.9,ANZ,415,9.7,12.5,Carvedilol US,1094,2.4,7.1,0,0.5,1.0,1.5,2.0,CIBIS II,2639,11.8,17.2,RESOLVD,769,3.7,8.1,MERIT-HF,3991,7.2,11.0,阻滞剂更好,安慰剂更好,对重度心衰(NYHA VI)患者病死率的作用,事件数,优势比和95%可信限,病人组,病例数,阻滞剂%,安慰剂%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,所有病人,(OR = 0.66, 95% CI 0.610.71, 2p=0.0005),6312,8.5,12.8,阻滞剂更好,安慰剂 更好,NYHA IV 病人,(OR = 0.71, 95% CI 0.530.96, 2p=0.03),655,17.5,21.3,各种阻滞剂对慢性心衰病死率作用的差别（Meta 分析）,1,5,2,10,0.1,0.2,0.5,比索洛尔,卡维地洛,Bucindolol,美多心安l,合计,阻滞剂更好,安慰剂更好,Cleland et al (1999),阻滞剂的应用指征,所有由左心室收缩功能不全（LVEF 35 40%）所致的、病情稳定的 NYHA II级或III级心力衰竭病人均应服用一种阻滞剂，除非存在禁忌证或对此类药物不能耐受。阻滞剂适用于慢性心衰的长期治疗。通常与利尿剂和 ACEI 合用。,阻滞剂的应用指征,有关阻滞剂对病情不稳定的心衰或NYHA IV 级病人的疗效，有待更多资料的积累。不用于急性心衰治疗(如收于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人)。,心力衰竭的药物治疗,利尿剂正性肌力药血管扩张剂神经激素拮抗剂（ACEI、AR