疼痛的药物治疗-2012-2学时

第四章疼痛的药物治疗,黄科昌,第一节阿片类镇痛药（Opioid Analgesics）,麻醉性镇痛药Narcotic analgesics， Narcotics,阿片类镇痛药,临床应用已有近二百年的历史激动体内阿片样物质受体（Opioid receptor），影响局部神经元及体内的疼痛调节回路 Morphine连续反复应用，易产生耐受性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状国家麻醉药品管理办法管理不再称为 麻醉性（或成瘾性）镇痛药。,激动药 吗啡、芬太尼、哌替啶等激动拮抗药 ：激动、受体，拮抗受体 喷他佐辛、纳布啡、丁丙诺啡等拮抗药 纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮,强阿片药吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼 全身麻醉诱导和维持、术后镇痛、中至重度癌痛、慢性痛的治疗弱阿片药可待因、双氢可待因 主要：轻至中度急慢性疼痛和癌痛治疗,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,药理激动 阿片受体作用于脊髓、延髓、中脑、丘脑等 提高痛阈作用于边缘系统消除疼痛所致情绪反应 欣快感,吗啡 临床应用,镇痛作用强，无封顶现象时间为46小时剂型最多（片、针剂、胶囊、控缓释片、口服液、栓剂）给药途径最多（sc、口腔、鼻、p.o、直肠、静脉、i.m.和椎管内给药)主要用于急性剧烈性疼痛、术后镇痛和癌性止痛镇痛效果：急性躯体痛 持续性内脏痛间断性躯体痛间断性内脏痛 神经病理性痛,吗啡不良反应,呼吸抑制对平滑肌的激动作用(恶心、呕吐、便秘) 最常见成瘾性 精神依赖性 渴求继续用药以达欣快感的心理状态 耐受性 躯体依赖性 阿片受体长期受OPs刺激的一种生理反应 按国家颁布的麻醉药品管理办法管理,吗啡禁止症,婴儿、孕产妇、哺乳妇、严重肝功能不全者，以及慢性阻塞性肺气肿、支气管哮喘、肺心病、颅内高压、颅脑损伤患者,美施康定硫酸吗啡控释片,1h起效，持续12h主要：癌痛、剧烈痛。癌症三阶梯止痛、重度疼痛止痛的首选药物之一 需整片吞服可经直肠给药：吞咽困难或持续恶心、呕吐、术后暂不能进食及不适宜口服给药者,羟考酮（Oxycodone）羟二氢可待因,效力：3/4吗啡，无封顶现象一般认为强效（中效）羟考酮5mg + 对乙酰氨基酚500mg = 泰勒宁盐酸羟考酮控释片 = 奥施康定 ( Oxycontin ) 1h起效，持续12 h，不封顶；中度痛；整片吞服；嚼服或碾成粉末后 鼻吸，或注射，会有强烈麻醉感觉。,磷酸可待因（Codeine Phosphate）,弱激动剂，1/10吗啡在体内通过转变为吗啡而镇痛副作用轻镇痛作用封顶与吗啡有交叉耐受性合用非甾体抗炎药(NSAIDs) 作用增强镇咳作用强主要用作中枢性镇咳药用于中等癌性疼痛,美沙酮（Methadone ），美散酮,受体激动剂合成镇痛药，与吗啡相当特点：可口服，起效慢（30min）；作用长（6h），耐受性、成瘾性发生慢，戒断症状略轻脱毒治疗：“美沙酮维持疗法”（必须终生服用）对 神经病理性痛 效果优于吗啡,枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）,受体纯激动剂高效、作用时间短；高亲酯性用于麻醉、术后镇痛和癌性止痛适合用PCA芬太尼透皮贴剂 多瑞吉(durogesic)每贴剂持续72小时镇痛主要用于OP剂量恒定的病人 或 不能/不愿规律口服的病人，尤适用于癌症止痛。,盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）盐酸唛啶（Meperidine Hydrochloride），度冷丁（Dolantin）,受体激动剂，1/10持续时间较短 2 4 h 有成瘾性代谢产物去甲基哌啶几无镇痛作用，消除慢、有毒性（震颤，惊厥等）不推荐用于慢性疼痛（癌痛）治疗与单胺氧化酶（MAO）抑制剂可产生致命相互作用！禁主要用于创伤、术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。,二氢埃托啡（Dihydroetorphine）,纯粹的阿片受体激动剂，是目前镇痛药中作用最强的药物镇痛作用为吗啡的12000倍，但维持时间较短舌下含服起放快，口服给药效果差主要用于各种剧烈性疼痛的治疗，尤其适用于平滑肌痉挛所致的绞痛和癌症镇痛,盐酸丁丙诺啡（Buprenorphine Hydrochloride）,受体强部分激动剂，部分激动剂，受体拮抗剂用于中度至重度疼痛止痛、戒毒。有广泛的首过效应不能口服舌下用药吸收良好，但较慢,第二节非甾体抗炎药 (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs) NSAIDs,解热镇痛药解热作用突出代表药 阿司匹林,抗炎镇痛药抗炎作用较强代表药 吲哚美辛、布洛芬、芬必得、双氯芬酸钠和奥湿克等。,NSAIDs,可分为：非选择性环氧化酶（Cycloxygenase，COX）抑制药选择性COX-2抑制药 胃肠道不良反应轻COX-1的抑制与胃肠道副作用有关使前列腺素（ prostaglandin，PG）合成解热、镇痛、抗炎、抗风湿中度疼痛长期应用无耐受性和成瘾性,阿司匹林 Aspirin乙酰水杨酸 Acetylsalicylic Acid,解热、镇痛、抗炎、抗风湿和抗血小板聚集作用主要：伴有炎症反应的慢性疼痛，如头痛、肌与骨骼疼痛、神经痛等。改善急性炎症症状，但不能改变疾病的进程，也不能预防肉芽组织及瘢痕的形成治疗类风湿性关节炎的经典药物,阿司匹林应用,最适合：炎性痛：急性风湿性关节炎 疗效好癌痛：抑制PGE2参入的骨转移时溶骨作用其他痛：术后痛、头痛、牙痛、肌与骨骼疼痛,阿司匹林不良反应,较多：GI反应（最常见）：食欲不振、恶心、呕吐、消化道溃疡和出血等血液系统 ：抑制凝血酶原的合成，延长出血时间肝功能损害：转氨酶升高，肝细胞坏死肾功能水杨酸反应（salicylism）瑞氏综合征（Reyes syndrome ）病儿在病毒感染时服用,阿司匹林,禁忌症：严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏症血友病患者有出血史的溃疡病人,慎用哮喘过敏体质溃疡病痛风肝、肾功能不全,阿司匹林,阿司匹林精氨酸盐（Aspirin argi ）阿司匹林赖氨酸盐（Aspirin-DL-lysine，赖氨匹林）静脉注射后立即代谢为水杨酸。 肌肉注射或静脉注射给药，避免胃肠道刺激起效快作用强维持时间长不良反应极小,吲哚美辛(indometacin)消炎痛(indncin),人工合成的吲哚类抗炎镇痛药抑制体内PG合成；抑制多型核白细胞的活性主要用于炎症性疼痛副作用大，尤其是GI不良反应 饭后服用神经系统、造血系统、过敏反应,布洛芬(brufen)异丁苯丙酸(ibupmfen),主要：炎症性疼痛对风湿/类风湿性关节炎疗效 不比 阿司匹林强选择性抑制COX-2作用较强 不良反应比吲哚美辛少而轻布洛芬缓释剂芬必得（fenbid） 0.30.6g bid,双氯芬酸钠(diclofenac sodium)，双氯灭痛，扶他林,药理特点：药效强，不良反应轻但较多，剂量小，个体差异小主要用于 关节炎性疼痛，肌痛，肿瘤痛剂型较多：胶囊、肠溶衣片、栓剂、针剂和乳剂,奥湿克(arthrotec),复合型肠溶衣片：内层 双氯芬酸钠50mg， 外层 米索前列醇200g米索前列醇：促进 胃粘膜血流量，胃粘膜腺体分泌和碳酸氢盐分泌，粘膜细胞再生; 抑制 胃酸分泌. 保护胃粘膜目前惟一适用于有GI损伤高危因素病人的NSAIDs米索前列醇可引起子宫平滑肌收缩禁孕妇、临产妇,酮洛酸(ketorolac) 酮洛酸氨丁三醇Ketorolac Tromethamine,痛力克、三羟甲基氨基甲烷,止痛作用强大，抗炎作用适中，解热作用用于中度、重度痛：术后痛、肌痛、癌痛不良反应较轻,吡罗昔康（piroxicam）,别名：吡氧噻嗪，炎痛喜康；希普康抑制PG合成，中性白细胞释放超氧阴离子不良反应发生率低，病人能耐受主要风湿性/类风湿性关节炎喜来通：吡罗昔康与-环糊精构成的新型复合物，更易溶于水，镇痛抗炎效果更快、更强，特别适用于急性炎性疼痛治疗,美洛昔康（meloxicam，莫比可，Mobic）,选择性抑制COX-2，对COX-1抑制作用弱不良反应较少经口服、直肠吸收良好主要用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎,塞来昔布（ celecoxib),选择性抑制COX-2，对基础表达的COX-1亲和力极弱不良反应较少老年、肝肾功能不全无需调整药量,第三节抗抑郁药，抗癫痫药、神经安定药,抗抑郁药antidepressantsantidepressive agent;,治疗 情绪低落、心情郁郁寡欢、悲观、消极,抗抑郁药,单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOI） 苯乙肼 ； 50年代初期最早发现；三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant; TCA） 当前应用最广泛的抗抑郁首选药 种类很多：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等去甲肾上腺素 （NE）重摄取抑制药（Norepinephrine Reuptake Inhibitors， NRIs）选择性5羟色胺再吸收抑制剂 （Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs） 氟西丁,帕罗西丁非典型抗抑郁药,抗抑郁药,不仅有抗抑郁，抗焦虑，还广泛用于慢性疼痛 镇痛机理：继发于抗抑郁效应独立镇痛效应三环类抗抑郁药的“镇痛”作用：抑制5-HT、多巴胺、去甲肾上腺系(NE) 的回收改善抑郁情绪，增强对疼痛的耐受对前列腺合成酶的轻微抑制作用对色氨酸代谢的正性作用其抗胆碱能及抗组按作用 钠通道局部麻醉,三环类抗抑郁药 (Tricyclic Antidepressants , TCAs),阿米替林（Amitriptyline）和丙米嗪（Imipramine）最广泛肝脏分别代谢为有活性的产物对NP最有效的是阿米替林，对糖尿病神经病变者尤有效,非三环类抗抑郁药,5-HT选择性的再摄取抑制剂（ SSRIs）舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、西酞普兰等 5-HT、肾上腺素混合的再摄取抑制剂 （Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitors， SNRIs） 文拉法辛、度洛西汀 优点 耐受力较好、较安全，无抗胆碱能作用。比TCAs有显著优势，很有吸引力，广泛用于疼痛治疗。,抗癫痫药anti-epileptic drugs; antiepileptics,卡马西平carbamazepine（酰胺咪嗪）阻滞Na+通道和电压依赖性Ca2+而抑制神经元的高兴奋性中枢性痛症（三叉神经痛和一线药物）；外周神经病理性疼痛；第一个FDA批准的抗癫痫药。减少各种肝脏细胞色素酶P450而影响药物代谢，增加剂量或联合其他药物时应小心。副作用 最常见 过度镇静和共济失调，恶心、呕吐，皮疹少见而严重反应：骨髓抑制、肝损害和心血管虚脱,奥卡西平（Oxcarbazepine）结构和卡马西平相似可作为卡马西平的替换药,抗癫痫药,拉莫三嗪 Lamotrigine阻断Na+通道和抑制兴奋性神经递质谷氨酸盐释放。疗效呈剂量依赖性：大于300mg/d时高效能。个体差异较大， 从低剂量开始并缓慢增加。糖尿病性神经痛；三叉神经痛，中枢性痛症,抗癫痫药,加巴喷丁gabapentin减少NE、5-HT、DA的释放治疗神经病理性疼痛的一线药物，是抗癫痫药中疗效最好的药物；三叉神经痛的预防糖尿病性神经痛；疱疹后神经痛（PHN）,神经安定药 neuroleptic,镇痛机理不清伴有精神症状（如幻觉、妄想、兴奋、躁动）的急慢性疼痛（绝对适应症）神经病理性疼痛、癌性痛等副作用：中枢抑制、M-受体阻断症状、-受体阻断症状、椎体外系症状、,第四节糖皮质激素(glucocorticoid hormone),作用广泛：抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗体克疼痛治疗主要利用抗炎和免疫抑制作用种类较多,糖皮质激素地塞米松(dexamethasone),长效制剂，作用时间3天主要用于 炎症性疼痛、免疫性疼痛、创伤性疼痛可局部、经关节腔、硬膜外腔枝川注射疗法 的主要成分不良反应较多：长期或大量：肥胖，高血压，胃和十二指肠溃疡，骨质疏松，精神异常等 禁忌症：肾上腺皮质功能亢进、溃疡病、糖尿病、高血压病、骨质疏松症、精神病、严重感染、孕妇,糖皮质激素,尼松龙甲；强的松龙 （prednisolone）主要用于炎症性疼痛和免疫性疼痛的治疗可局部注射、关节腔、硬膜外腔、骶管腔给药注射制剂为混悬液，在神经周围注射时应慎重 甲泼尼松龙甲；基强的松龙 （MePr; methylprednisolone）,糖皮质激素得宝松 Diprospan,倍他米松磷酸酯二钠2mg + 二丙酸倍他米松 5mg 不可皮下或静脉,（吸收迅速）（作用持久）,糖皮质激素曲安奈德(triamcinolone acetonide),曲安缩松、去炎舒松、康宁克通-A超长效特点：作用强；抗过敏和抗炎作用强而持久；作用可维持23周，是目前药效最长的糖皮质激素可局部、关节腔、硬膜外腔、骶管腔注射，不能用于静脉注射病人可全身荨麻疹、支气管痉挛、月经紊乱、视力障碍等曲安奈德(triamcinolone acetonide),第五节局部麻醉药(local anesthetic),镇痛浓度低于麻醉浓度应注意误入血管的可能利多卡因静脉输注可治疗神经病理性疼痛布比卡因镇痛时间比利多卡因长（56h）；心脏毒性大，难以复苏罗哌卡因是纯左旋光旋异构体；镇痛与运动分离较明显；心脏和毒性较布比卡因低；对子宫血流无影响，尤适应于产科镇痛左旋布比卡因心脏和毒性较布比卡因低,第五节其它药物,曲马朵（Tramadol ）,至大脑,下行通路,脊丘脑神经元,五羟色胺/去甲肾上腺素,疼痛介质,传入C纤维,疼痛信号,脊神经元,脑啡肽,受体,Tramadol,Tramadol,曲马朵（Tramadol ）,独特的双重镇痛机制弱阿片机制：阿片受体完全激动剂，但亲和力低非阿片机制：抑制神经元突触对NE再摄取，增加神经元外5-HT浓度，增强CNS对疼痛的下行传导抑制 剂型多，可多途径：胶囊、针剂、滴剂、栓剂、缓释片中度至重度术后疼痛、各种类型慢性痛；iv或im镇痛作用与Pethidine相当治疗量无呼吸抑制；无平滑肌痉挛作用；短时间用几无成瘾性,可乐定(clonidine、可乐宁、氯压定),为2肾上腺受体激动剂，原为中枢性抗高血压药有镇痛、镇静、抗惊觉和减少麻醉药物用量等作用，已广泛用于疼痛治疗和临床麻醉抑制脊髓后角水平伤害性刺激的传导：抑制P物质释放；激活2-受体；与胆碱能、嘌呤及5-HT能疼痛系统相互作