药动学版

药 理 学(Pharmacology),药理教研室 谭毓治TTel:39352123,药理学定义,药理学是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律和机制的科学。,药物,机体(包括病原体),药效学,药动学,研究药物的基本作用和作用机制,研究药物的吸收、分布、代谢和排泄,学科任务,阐明药物的药效学及药动学，为药物的合理和正确使用，提高药物防治疾病的效果提供理论基础。研究、开发和评估新药，挖掘老药的新用途。协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律。,药理学的学习方法与要求,掌握共性，熟悉个性重视实验的操作与结果分析在学（复）习基础上，勤思考、多总结,谭毓治主编科学出版社2010出版,谭毓治主编华中科技大学出版社2008出版,药物与药理学的发展,本草学近代药理学(19世纪初20世纪50年代)现代药理学生化药理学分子药理学免疫药理学遗传药理学临床药理学等,古埃及的埃伯斯莎草古卷,尽管到公元前1500年才有记载，但埃及的医学史可追溯到前2900年.,神农本草经是最早本草著作，可能是东汉医家修订前人著作而成。全书三卷，收载动、植、矿三类药物365种（性味、功能与主治），并简要地记述了用药的基本理论（如有毒无毒、四气五味、配伍法度、服药方法及剂型等）,本草纲目本草纲目 (1578年编成，1596年出版) 是我国传统医学的经典著作全书共52卷，约190万字，收载药物1892种，插图1160帧，药方11000余条，是现今研究中药的必读书籍，在国际上有七种文字译本流传。,李时珍(1518-1593),Friedrich Sertrner于1805年第一个从阿片中分离得到生物碱吗啡（Morpheus希腊语“睡神”）提出新一类化合物生物碱,Friedrich Sertrner(1783-1841),阿片（Opium）,Claude Bernard（1813-1878）在F. Magendie的实验室中发现筒箭毒的作用在于阻断神经肌肉接头的神经冲动传递。,药理学作为独立的学科应从德国Rudolf Buchheim(1820-1879)算起1847年开始他建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,也是世界上第一位药理学教授。,Rudolf Buchheim1820 - 1879,19世纪，R. Buchheim的学生Oswald Schmiedberg继承并发展了实验药理学在他的培养的150名药理学家中，有40多人成为了著名的药理学家这是现代药理学的开始,Oswald Schmiedeberg, 18381921. PHOTO: NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE,新药的药理学研究,临床前药理学研究(非临床研究)药效学研究(17个系统94类别)一般药理学研究:精神、神经、心血管、呼吸药代动力学研究：吸收、分布、代谢、排泄新药毒理学研究：急毒、长毒,新药的药理学研究,临床药理试验I 期临床试验：考察耐受性，20-50例II期临床试验：治疗效果的初步探索试验。一般100例III期临床试验：治疗的全面评价临床试验。300例以上IV期临床试验：上市后药物监测。在广泛长期使用的条件下考察疗效和不良反应,机体对药物的作用-药动学,药代动力学（药动学）(pharmacokinetics),药物代谢动力学(药动学)-即研究机体对药物的处理，包括药物在体内的吸收、分布、代 谢和排泄的动态变化的规律。,A.D.M.E.,DISTRIBUTION,药物的跨膜转运,药物在体内的转运与转化，或从给药部位到引起药理效应，均需通过体内的生物膜 。,药物通过细胞膜的方式：,药物跨膜转运的类型特点,三、膜动转运 胞饮（粉剂鼻黏膜给药）；胞吐（递质释放）,不同转运方式的动画示意,易化转运,Active transport,Animation of Sodium/Potassium pump: /chemistry_d/templates/student_resources/shared_resources/animations/ion_pump/ionpump.html,胞饮作用,细胞吞噬药物颗粒通常发生于对脂溶性维生素的吸收过程（Vitamins A, D, E, K）以及大分子脂溶性物质,药物离子化程度与跨膜转运和pH值的关系,多数药物为弱酸或弱碱性药物，在体液pH条件下易解离，解离型药物极性大，难以扩散，反之，非解离型药物的极性小，脂溶性大，容易扩散。弱酸性药物在酸性环境中不易解离，而在碱性环境中易解离，弱碱性药物则相反。,药物解离程度与pH关系,弱酸性药物10pH -pKa = A+/HA,弱碱性药物10pKa -pH = BH+/B,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,10,102,某弱酸性药物 pKa=5,= 107-5 = 102, A HA,10pH-pKa =,= 104-5 = 10-1,总量 101,总量 11,药物吸收,指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障进入血液循环的过程。,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,首关效应（首过效应）,有些药物首次通过肠粘膜及肝脏就发生转化，减少进入体循环量，这一现象叫首过效应。,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),药物给药途径及特点,药物的分布,影响药物分布的因素：1.药物与血浆蛋白结合；2.局部器官的血流量；3.体液pH；4.组织亲和力；5.体内屏障，如血脑屏障和胎盘屏障。6.药物转运体竞争抑制，如洛哌丁胺与奎尼丁。,药物与血浆蛋白结合特点,(1) 结合型药物无药理活性(暂时)；(2) 药物与血浆蛋白结合是可逆的；(3) 结合具有饱和性，达饱和后，继续增加药物剂量，可使游离药物浓度迅速增加，引起毒性反应；(4)竞争性抑制现象 两个药物可能竞争与同一个蛋白结合而发生置换现象，使其中一种或两种游离药物浓度增高。使药理作用增强或中毒。,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,生物转化,又称为药物代谢，是药物在体内发生的化学变化，药物经转化后成为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化主要在肝脏由肝微粒体细胞色素P-450酶(肝药酶)系统完成,转化分为2个时相： 相氧化、还原、水解、相为结合反应。药物通过生物转化可产生以下四种结果：转化成无活性物。使原来无药理活性的药物转变为有活性的代谢产物。将活性药物转化为其他活性物质。产生有毒的物质。,代 谢,I期,II期,排泄,肝药酶特点：,1.专一性低，许多药物均可被它转化；2.活性有限，在药物间容易发 生竞争性抑制；3.个体差异大，又不稳定；4.易受药物的诱导或抑制。,药酶诱导：,一些药物可使肝药酶的活性增强，加速其它同时使用的药物和其自身的代谢，使药理效应减弱，这类药称为肝药酶诱导剂。如苯巴比妥、苯妥英、利福平等。,药酶抑制：,一些药物则能抑制或减弱肝药酶活性，可使合用的药物代谢减慢，药物活性增强或出现毒性反应，这些药物称为肝药酶抑制剂。如氯霉素、异烟肼等。,药物的排泄,药物的原形或其代谢产物被排出体外的过程称为排泄。肾脏为主要排泄器官，其它排泄器官，有呼吸系统、肠道、胆囊、乳腺、汗腺、唾液腺及泪腺。,药物排泄途径及特点,主动分泌 (Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),Kidney,肝肠循环,一些药物或代谢物能从肝细胞主动地转运到胆汁中，经胆汁排泄入十二指肠，再被吸收，这种现象叫肝肠循环。,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,药物的时量关系和时效关系,C,T,安全范围,药峰浓度,潜伏期 有效期 残留期,tmax,生物利用度,指药物被吸收进入循环的药物相对量和速度，一般以口服吸收的百分率（）表示。生物利用度=A/D 100%F=AUC血管外给药/AUCIVF=AUC受试药物/AUC标准药物,血药浓度-时间曲线下面积(AUC),C,T,AUC是评价药物吸收程度的一个重要指标,常用于制剂的质量评价。可用梯形面积法估算。,生物等效性,WHO 确定了生物等效性的三个水平：药学等效性 (给药途径、分子量、质量标准相同)疗效等效性：前者加上在适当的研究中（药效学的临床或临床前研究），用相同的剂量获得基本相同的疗效及安全性生物等效性：在前两者基础上，再加上生物利用度的速率和程度的基本一致。,表观分布容积,是指在体内达到动态平衡时血药浓度(C)与体内药量(D)的比值。意指体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表真正的容积。公式如下： Vd= D/C,水在人体各部分的分布,总水含量H20 = 细胞内液 + 细胞外液细胞内液 = 28 L细胞外液 = 14 L，其中血浆 = 4 L细胞间液 = 10 L,表观分布容积的意义,表观分布容积0.05-0.2 (L/kg body weight)，说明药物主要分布于血浆内0.2-0.7，主要分布于细胞外液0.55-10.0，主要分布于全身各部位因此，Vd越大，药物在体内的蓄积越明显,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,70kg体重， 全身总体液量：46L,DrugVd (L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000 氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amphetamine） 300 普萘洛尔（Propranolol） 250 氨茶碱（Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6,药物消除,一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,消除速率常数,表示单位时间内药物被消除百分率，是常量，单位是h-1。,血浆半衰期：,血浆中药物浓度下降一半所需的时间。它是临床用药间隔的依据。,半衰期示意图,两种动力学过程的特点,清除率,是指机体在单位时间内能将多少升容积血液中的某药全部清除干净， 是清除能力总和。用L/h为单位表示。,房室模型,房室概念将机体视为一个系统,系统内部按动力学特点分为若干房室,只要体内某些部位的转运速率相同,均视为同一室。通常有两种开放模型，即开放性一室模型和开放性二室模型。,一室模型,用药后药物进入血循环并迅速分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡。,D,C Vd,Ka,E,Ke,二室模型,药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室（全血及血流充盈的组织，如肾、脑、心、肝等），然后较缓慢地进入分布容积较大的周边室（如血流较少，缓慢的肌肉、皮肤、脂肪等）。,口服药物,中央室（一室）,周边室（二室）,吸收 Ka,IV,K12K21,排泄 代谢,Ke Km,药物经IV和PO给药的二室模型,快速IV二室开放型药物安定的药时曲线,时 间,血浆药物浓度 (mg/L),口 服,静脉注射,一次给药,连续多次给药的血药浓度变化,.,50%,75%,87.5%,93.75%,96.87%,2D,D,1 2 3 4 5 6 t1/2, h,静脉滴注,血药浓度,稳态血浆浓度,等量多次给药时，血药浓度曲线先呈锯齿状上升，继而趋于平稳，不会持续无限上升，在45个半衰期接近稳态血药浓度（坪值）。,二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围,负荷剂量,凡首剂1次使血药浓度达稳态水平的治疗浓