炎性指标及临床应用

WBC 白细胞计数Endotoxin 内毒素IL-6 白介素-6IL-10 白介素-10TNF 肿瘤坏死因子Procalcitonin 降钙素原CRP C反应蛋白Protein CHMG-1sTREM-1.,临床常选择的实验室指标,炎性指标与临床意义,降钙素原 PCT,血清降钙素(CT)的前肽物质分子量：14.5 kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性,11号染色体上的单拷贝基因,转录,甲状腺滤泡细胞,降钙素原前体,内源多肽酶,降钙素原 PCT,分解,细胞内特殊蛋白酶,降钙素,正常情况下,PCT,Mller B. et al., JCEM 2001,CT 降钙素,在细菌感染/脓毒血症状态下PCT在各个组织、器官大量形成并释放进入血液循环系统,生理情况下主要由甲状腺合成与分泌，感染时多种组织均可产生,PCT体内外稳定性好，有利于检测。 血浆中的PCT非常稳定，收集标本24h后，PCT浓度在室温下大约下降12，在4大约下降6 不受以下因素影响* 类固醇药物* 检测不受采血后细菌污染的影响* 自身免疫性疾病* 年龄、性別* 免疫功能低下状态:肝硬化、HIV感染,未确定PCT排出的特定途径，经肾脏排出很少，严重肾功能衰竭的病例中，PCT并不大量升高虽然尿液浓度波动范围较大，但尿液PCT/血浆PCT14 因此，对有肾衰竭或接受人工肾替代治疗的病人而言，仍可用PCT来诊断是否细菌感染,PCT清除,Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.,对脓毒症的诊断、预后及治疗监测各生物学指标的评估性能,诊断,预后,监测,无论是对脓毒症的诊断、预后评估及治疗监测PCT都体现出最优异的性能,F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 2007,2008, PCT的临床效用也被写进瑞典关于脓毒血症的 诊断指南,Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:PCT .often useful“,Crit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327,德国关于脓毒症的诊断指南(2007更新),临床证据证实：提高细菌感染/脓毒症的诊断质量,在一次内毒素刺激的人体试验中不同的标志物的动力学变化,Reinhart K, et al. Crit Care Clin 2006;22;503-519,快速、高特异性的增长 在脓毒症情况下，3-6小时即可检测到其水平的增长，12h34到达峰值；快速衰减 半衰期约20-24 小时 ，且不受肾功能影响，可以快速反映治疗效果,在疾病监测方面，PCT有着自然的优势!,PCT与其他炎症反应因子,在对感染程度严重性的判断上，PCT比IL-6、IL-8能更好的区分脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克，有着更好的分析效果,Impact of guiding ATB duration by PCT levels on ATB consumption in pts with severe sepsis and no proven source and pathogen.,在脓毒血症患者进入重症监护病房当天，进行血清降钙素原（PCT）、白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8）的检测结果进行的比较分析Use of Procalcitonin level as part of a decision tree to discontinue antibiotics when started empirically in the ICU in hemodynamically stable patients with no site of infection identified,All kind of hospitalized patients12 studies,AUC PCT AUC CRP (p 0.05),PCT 集合的灵敏度：88 集合的特异性：81CRP 集合的灵敏度：75 集合的特异性：67,PCT与其他炎症反应因子,PCT,IL-6,CRP,PCT比传统的CRP、IL-6等炎性指标，有着更好的ROC曲线下分析，体现出更具优势的诊断灵敏度和特异性,Mller et al., CCM 2000,lactates,Muller et al.,Circulation 2004,在传染性心内膜炎的早期诊断上，PCT体现出比CRP更好的诊断灵敏度和特异性,1-,CRP：特异性低，仅仅是急性时相反应标志物PCT：公认的细菌感染的生物标志物,其它诊断?,开始抗生素治疗,准确的脓毒症诊断对于抗生素的快速使用非常重要,真的是脓毒症吗?,2.0ng/ml,不太可能是脓毒症,很有可能是脓毒症,临床解释,*德国重症学会脓毒血症诊断指南,住院时情况80岁男性;昏迷体温: 38.6 C血压90/55; P 113; WBC 4k肺部罗音,临床推论,监测PCT浓度变化可以提供给临床患者预后重要信息,问题,降钙素原浓度,临床解释,在ICU的第三天仍然使用插管体温低热需要血管升压剂,临床诊断,继续抗生素治疗,其他诊断?,预后,降低,没有降低,反应,无反应,*德国重症学会脓毒血症诊断指南,脓毒症中PCT的使用(ICU),*德国重症学会脓毒症诊断指导方针,PCT 2 ng/ml 表明脓毒症或者非常有可能升级为败血性休克,下呼吸道感染、门急诊、普通病房中PCT的使用,30或40，或者更高，临床在经验性选用抗生素时应偏重考虑阴性菌感染。,细菌感染/脓毒症的鉴别诊断,降钙素原 Procalcitonin (PCT),提高细菌感染/脓毒症诊断的准确性,Harbarth S. Am J Respir Crit Care Med 2001,CRP, IL6 or IL8没有这样的临床改善价值PCT (AUC 0.92), CRP (AUC 0.76), IL-6 (AUC 0.75), IL-8 (AUC 0.71),临床诊断模式： 体温 心率 血压 白细胞计数,临床使用PCT的诊断模型,临床未使用PCT的诊断模型,将PCT综合考虑进临床诊断中可以改善临床对细菌感染/脓毒症诊断的准确性,M Hatherill et al. Arch Dis Child 1999; 81:417-21,AUC PCTAll Pat. 0.96 36 Months0.92,Sepsis diagnosis in pediatric ICU儿科ICU中脓毒症的诊断,175 Children (PICU),PCT 0.96,CRP 0.83,WCC 0.51,对各年龄段、处于危急状态的儿科脓毒症患者,PCT比CRP、WBC有着更好的诊断优势,Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997,PCT to differentiate between bacterial and viral meningitis in children在儿科患者中，PCT区分细菌性脑膜炎和病毒性脑膜炎,PCT levels 0.5 ng/ml indicate viral meningitis,与CRP相比，PCT有着更好的浓度落差,Linscheid P, et al Crit Care Med 04; 32: 1715-21Endocrinology 03; 144: 5578-84 & 05; 146: 2699-708,在病毒感染时，IFN-(-干扰素)大量产生，将会抑制PCT的激活及产生 因此，病毒感染时，PCT的浓度将会保持在较低的水平,Bacterial Infection(e.g.Endotoxin),Diagnosis of bacterial infection in febrile patients withmalignant diseases differentiation from other cause of inflammation对某些恶性疾病患者的发热是否由于细菌感染引起的早期诊断,Schttrumpf S. et al., CID 2006, 43:468-473,感染引起 药物引起 肿瘤引起,PCT,CRP,PCT differentiates fever due to bacterial infections from other causes in neutropenia leukemia patients对嗜中性白细胞减少症的患者，PCT可以很好的区分出细菌感染引起的发热,Febrile,bacterial infection,Febrile, viral infection,Febrile, no infection,Afebrile, no infection,PCT,P 2ng/ml,Sensitivity: 96.5%Specificity: 97%,Hatzistilianou M. et al., , Clin Invest Med Vol 30, no 2, April 2007,Uninfected patientsWith/without fever:PCT 0.5 ng/ml )NT proBNP：200pg/ml ( cut off 450 pg/mL)TnI：0.04 ug/L ( cut off 0.16 ug/L) D-Dimer：416 ug/L ( cut off 500 ug/L)根据实验室数据，临床考虑是COPD伴发二次细菌感染引起的肺炎可能性很大，立即开始抗生素治疗策略,急诊生物标志物对临床医师帮助诊断/鉴别急性呼吸困难,降钙素原 Procalcitonin (PCT),细菌感染/脓毒症严重程度判断脓毒症治疗效果监测及预后评估,细菌感染严重程度判断,在感染疾病严重程度的发展过程中，PCT随着严重程度的不同（局部感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒性休克），呈现由低到高的浓度变化,PCT血中浓度与病程发展呈正相关对于感染程度及器官机能障碍的严重性进行准确的判断,脓毒症患者治疗效果及预后监测,(n=109),F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001,通过PCT不断在体内衰减，反映出抗生素治疗策略的成功,随着患者对抗生素治疗的响应，引起了PCT血中浓度水平的典型变化过程,腹膜炎患者，差的预后效果,持续升高的PCT水平，提示比较差的预后（程度加重，死亡）,连续的监测PCT血中浓度 可以更好的评估患者的预后,严重外伤导致脓毒血症患者，生存者,PCT呈快速下降趋势，预示着成功的治疗效果（感染控制、存活）,连续的监测PCT血中浓度 可以更好的评估患者的预后,抗生素的有效管理,降钙素原 Procalcitonin (PCT),在ICU，利用PCT减少患者抗生素的使用（PRORATA trial）：一个多中心随机对照试验, Published online January 23, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1,背景：在重症监护室（ICU）治疗中缩短抗生素疗程可能会造成具有多重抗药性细菌的出现。我们旨在建立一个有效的基于生物标记物降钙素的运算法则以降低抗生素用量。,存活率的卡普兰迈尔估计HR=危险比。降钙素组和对照组患者间没有显著差异(对数秩检验),本研究的结果表明，对于疑似感染的患者，无论是在转入重症监护室时还是在住院期间，降钙素指导的抗生素治疗显著地降低了抗生素用量并且在疗效上非劣于标准疗法。 对于降钙素组的患者，在研究开始的第28天后，降钙素组中的患者不使用抗生素的平均天数的绝对差值为2.7天，与使用抗生素组相比相对减少了23%,第1-28天接受抗生素治疗的患者对比,PCT best performing biomarker for bacterial infection/sepsis对于细菌感染/脓毒血症，目前PCT是最好的生物学指标,细菌感染后快速升高,细菌感染时高的灵敏度和特异性,感染的严重程度,快速反映抗生素的治疗效果,总结,早期诊断,改善细菌感染/脓毒症的诊断准确性,疾病严重程度及预后评估,治疗决策的支持,降钙素原细菌感染的标志物,亚急性心内膜炎,脓胸,肾盂肾炎、急性腹痛,关节炎,脑膜炎,急性心内膜炎,胰腺炎,中毒性休克综合征,血液感染,中性粒细胞减少症,非特异性PCT诱因-可能的假阳性结果包括:大创伤、大手术、烧伤后的前两天持续性或重症心源性休克，或持续性器官灌注异常的病人免疫刺激药物 (OKT3,TNFa,IL-2.)血液透析 （长期血液透析患者血浆PCT值可达1.5ng/ml）中暑出生48小时以內的新生儿小细胞肺癌和甲状腺C-细胞癌,PCT略微增加感染早期 ( 6-12 小時后重新检测!)之前进行过有效的抗生素治疗非典型性肺炎(肺炎支原体、肺炎衣原体)局部感染 (肾炎),PCT检测的局限性,非典型病原体感染中的PCT水平,PCT与真菌感染,重症医学杂志.2006;32:1577-83,菌血症,念珠菌血症,单单一次PCT检测不容易鉴别细菌感染与真菌感染 连续监测PCT浓度变化，更容易看出真菌感染时的变化规律,PCT作为全身严重感染标志物的优势,WBC、体温、CRP及细胞因子（如IL-6、TNF-)等是临床上常规的感染检测指标。WBC 用于诊断感染的准确性很低，不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏，尚有许多因素能够影响WBC计数，缺乏敏感性和特异性。ESR可作为许多感染和非感染疾病诊断的辅助参考指标，但无特异性，影响因素多。,PCT作为全身严重感染标志物的优势,CRP 由肝细胞产生的一种急性相蛋白质，分子量23KD，IL-6是CRP合成的主要刺激因子。多种感染及非感染因素均可引起CRP升高，血CRP对细菌感染诊断准确性较差。 在炎症开始8-12h后才能从血清中检测出，明显迟于PCT水平的升高。在全身严重细菌感染时，血PCT增加较CRP早和快，当感染控制后回到正常范围也较CRP快；但在局部感染时PCT一般不升高，而CRP可升高。 所以在没有全身感染时，CRP是一个重要的观察指标，而在全身严重感染时，PCT为一个敏感性、特异性更高的指标。而细胞因子如IL-6、IL-1、TNF-半衰期很短（数分钟至几小时）。 IL6：一种前炎症细胞因子，脓毒症时IL6的水平可以诊断感染及判定预后,其他非感染因素也会引起IL6的非特异性升高。相比而言，PCT半衰期较长（20-24h），是个理想的感染检测指标。,IL-6分子结构,184个氨基酸的小分子多肽,IL-6: 多来源 多作用,IL-6,PC12 细胞,CRPFibrinogenSAAetc.,骨髓瘤细胞,系膜细胞,肝细胞,神经细胞分化,角化细胞,B 细胞,Ig 产生,T 细胞,分化,B 细胞,T细胞,表皮