胰岛素及降血糖药物

第37章 胰岛素及降血糖药Insulin and Oral hypoglycemic drugs,L Tel: 81340203 (O),主讲：李悦山,糖尿病 （Diabetes Mellitus，DM ),病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等， 胰岛素分泌不足和（或）作用障碍。 分类： 1 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 2 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM),以糖代谢紊乱为主要症状的代谢性疾病。,1 型糖尿病 (IDDM） 10% 自身免疫性 B细胞破坏，分泌绝对不足， 胰岛素治疗有效，口服降血糖药疗效差。,2 型糖尿病 （NIDDM） 90% B细胞功能低下、胰岛素抵抗，相对缺乏， 部分需胰岛素治疗，口服降血糖药有效。,临床表现及预后：,代谢紊乱综合症：metabolic disorder syndrome 胰岛素 高血糖 多饮, 多尿, 多食, 体重减少。 急性并发症： 高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒。3. 慢性并发症： 动脉粥样硬化：心，脑，肾，肢体。 视网膜病变。 肺结核，皮肤化脓感染，真菌感染。,胰岛素类 insulin 口服降血糖药（oral hypoglycemic ） 胰岛素增敏剂 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 餐后血糖调节药 新型降糖药,第一节 胰岛素（insulin ）类药,用途：糖尿病。来源：猪、牛胰岛素（单组分胰岛素）， 人工合成人胰岛素，1972年 基因工程重组人胰岛素，1982年， 注射剂， 雾化吸入剂，2006年，FDA批准。,人胰岛素分子一级结构,一. 药理作用,糖代谢：降低血糖。促糖原合成，抑制糖原分解、抑制糖异生；加速葡萄糖氧化、使葡萄糖利用增加。脂肪代谢：促进合成、抑制分解；减少游离脂肪酸和丙酮的生成。蛋白质代谢：促进合成、抑制分解。促进糖原合成促进K+内流 血K+ 。,二. 作用机制,胰岛素与靶细胞膜受体结合，激活Tyr，产生一系列的生物效应。,insulin,胰岛素受体（糖蛋白）： 肌肉、肝脏、脂肪组织、心肌、脑等。胰岛素样生长因子（IGF）受体： IGF-1、IGF-2受体。,Injection insulin ：注射胰岛素 1. 口服无效。提取，单组分胰岛素； 2. 加锌、加珠蛋白、精蛋白 溶解度，稳定 延缓吸收 中或长效制剂 ； 3. 室温或4冷藏保存。冷冻可致活性下降。Breathe insulin: 吸入胰岛素， 2006年，FDA,三. Insulin preparation 制剂,短效：速效胰岛素 6-8h， 静脉、皮下中效：低精蛋白锌胰岛素 18-24h， 皮下 珠蛋白锌胰岛素 12-18h， 皮下长效：精蛋白锌胰岛素 24-36h， 皮下 甘精胰岛素 22- 皮下,insulin,分类 制剂 维持时间 给药途径,给药时间： 餐前给药。,胰岛素制剂分类及作用时间,皮下注射,与受体结合发挥作用,蛋白水解酶,短肽或氨基酸,肾胰岛素酶水解,insulin,特点：口服易破坏，皮下注射， 急需时可静脉滴注。 代谢快、半衰期短，皮下t1/2：10min。,四. 体内过程,五. 临床应用,重症糖尿病（IDDM ，1型）非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，2 型） 饮食、用药综合治疗。分级。3. 糖尿病并发症： 酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷。,4. 应激： 重度感染、消耗性疾病、 高热、妊娠、手术等。5. 补钾： 急性高钾血症、细胞内钾缺乏。6. 极化液：胰岛素、葡萄糖、氯化钾 防治心肌梗塞后心律失常。,六.不良反应,过敏反应：重组人胰岛素少见。 低血糖症： 胰岛素过量。快、常见。 血糖 200U，但生物效应明显降低。 机制：胰岛素抗体， 受体下调， 膜葡萄糖转运蛋白异常。,insulin resistance 胰岛素耐受性：,【drug interaction】,1. 噻嗪类、速尿：抑制内源性胰岛素分泌；2. 糖皮质激素：升高血糖，拮抗胰岛素作用；3. -受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应， 掩盖早期低血糖症状，可致严重低血糖。4. 保泰松：加强胰岛素作用。5.乙醇： 抑制糖异生，减少肝葡萄糖释放， 应用胰岛素，大量饮酒 严重低血糖，至死亡。,第二节 口服降血糖药物 oral hypoglycemic agent,增加对胰岛素的敏感性，促进胰岛 B 细胞释放胰岛素，保存胰岛 B 细胞功能，减少血糖的来源。,作用：,Insulin增敏药 罗格列酮、环格列酮磺酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲双胍类 甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖餐后血糖调节药 瑞格列奈,一. 胰岛素增敏剂（insulin-sensitizing drugs ）,针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性 2 型糖尿病治疗,噻唑烷酮类化合物：（TZD） 罗格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 曲格列酮（troglitazone） 环格列酮，恩格列酮,1. 降血糖作用: 改善胰岛素抵抗 机制： 激活过氧化物酶增殖体受体( PPAR)， 调节胰岛素反应性基因转录： 增加肌肉、脂肪对胰岛素敏感性； 改善胰岛B细胞功能； 脂肪细胞瘦素（leptin） 、TNF。,【药理作用】,Insulin 增敏药,2. 促进葡萄糖转运3. 改善脂肪代谢紊乱: 降低甘油三酯，增加HDL-C，抗AS。4. 抑制血小板聚集、炎症反应，5. 改善肾小球病变。,临床应用： 2型糖尿病，胰岛素抵抗者。 与磺酰脲类或胰岛素联合应用。不良反应： 嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症等 曲格列酮肝毒性大。,二. 磺酰脲类 Sulfonylurea,口服降血糖药,甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide，P-607）二代： 格列本脲（glibenclamide，优降糖） 格列吡嗪（glipizide，吡磺环已脲） 格列齐特（gliclazide，达美康） 格列喹酮（gliquidone，糖适平）,磺酰脲类药动学参数比较,特点：口服吸收快，血浆蛋白结合率90%以上。 第二代：作用时间长，发生低血糖少。 第三代：抗血小板作用。,降血糖作用： 使正常人血糖，二代 一代，200倍 对胰岛功能低下，提高B细胞功能。 改善胰岛素抵抗。 抗利尿作用： 氯磺丙脲、格列本脲， 促进 ADH 分泌。,口服降血糖药,【药理作用】,作用机制： 1. B细胞膜磺酰脲-受体 Ca2+内流， 促进Insulin释放。 2. Insulin受体上调， 提高敏感性。 3. 抑制胰高血糖素。,【临床应用】 糖尿病 : 2 型（NIDDM），饮食控制无效。 对胰岛素抵抗者，可减少胰岛素用量。 对1型和胰腺切除者无效。 尿崩症：氯磺丙脲、格列本脲。,口服降血糖药,【不良反应】 (1) 胃肠不适反应： (2) 严重低血糖：发生率高，时间长，易死亡。 (3) 肝损害： （氯磺丙脲） 胆汁淤滞性黄疸。少数、定期检查。 CNS症状： 氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，共济失调等。 过敏反应：皮疹，药热，红斑。,三. 双胍类 biguanides,二甲双胍（metformin，甲福明） 苯乙双胍（phenformine，苯乙福明） 作用: 促进脂肪组织摄取葡萄糖，促糖酵解， 减少肠道吸收，抑制糖异生。 应用: 轻症糖尿病，伴肥胖者。 降血糖作用明显。 不良反应：乳酸性酸血症、酮血症，FDA禁用,口服降血糖药,四. -葡萄糖苷酶抑制药,阿卡波糖（acarbose，拜唐苹）：降糖新药伏格列波糖（voglibose） 机制：抑制小肠-糖苷酶，降低葡萄糖水解速度，减缓葡萄糖吸收。 应用： IDDM、 NIDDM，单独或与其它降糖药合用。,五. 餐时血糖调节药,瑞格列奈（repaglinide），1998年机制：刺激胰岛B细胞分泌胰岛素作用特点： 降低餐后血糖，快、较强、短。 应用： 2型糖尿病，老年糖尿病。,口服降血糖药,第三节 新型降血糖药物,一. 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）靶点药物,GLP-1：肠黏膜L细胞表达，作用：葡萄糖依赖性促进B细胞分泌， 刺激B细胞增殖分化， 抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。,依克那肽（exenatide） ： GLP-1受体激动药 2006年，FDASitagliptin Phosphate ：抑制GLP-1的分解， 2006年，FDA,二.