糖尿病及治疗药物

糖尿病及治疗药物,内 容, 定 义 糖尿病流行病学 糖尿病分型、诊断标准和临床分期 糖尿病的病因和发病机制 1型和2型糖尿病的临床特点 糖尿病并发症 糖尿病的预防 糖尿病的治疗,糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，特点是 慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺 陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱,定 义, 糖尿病流行病学,糖尿病流行病学,中国居民营养与健康现状调查：中华人民共和国卫生部公布(2004年10月12日)我国18岁及以上居民糖尿病患病率为2.6%估计全国糖尿病患病人数2 000多万与1996年糖尿病抽样调查资料相比，大城市20岁以上糖尿病患病率由4.6%上升到6.4%、中小城市由3.4%上升到3.9%。,糖尿病流行病学,中国糖尿病杂志2003，11：232,WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）,糖尿病的病因分型： 1 型糖尿病（胰岛细胞破坏，通常导致胰岛素绝对缺乏） 自身免疫性 特发性 2 型糖尿病（范围包括以胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素分 泌不足，到以胰岛素分泌不足为主伴有胰岛素抵抗） 注：胰岛素抵抗：是指机体（器官、组织或细胞）对胰岛素作 用的反应性降低。, 糖尿病分型、诊断标准和临床分期,WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）, 妊娠糖尿病 其他特殊类型 细胞功能的遗传缺陷 染色体12 肝细胞核因子l（HNF-l）， (MODY3) 染色体7 葡萄糖激酶 （GCK）基因， (MODY2) 染色体20 肝细胞核因子4（HNF-4），(MODY1) 染色体13 胰岛素启动因子（ IPF-1）， (MODY4) 染色体17 肝细胞核因子l（HNF-l）， (MODY5) 染色体2 神经原性分化因子D1（Neuro D1) (MODY6) 线粒体DNA 常见为tRNALeu(UUR)基因 nt3243 AG突变 其它 注: MODY Maturity-Onset Diabetes of the Young 年青的成年起病型糖尿病, 糖尿病分型、诊断标准和临床分期,WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）, 遗传性胰岛素作用缺陷，如A型胰岛素抵抗等 胰腺外分泌病变，如胰腺炎、胰腺手术等 内分泌疾病，如生长激素瘤、柯兴氏综和征等 药物或化学引起的糖尿病 如烟酸、糖皮质激素、受体阻滞剂等 感染性疾病，如先天性泡疹病毒、巨细胞病毒 未知的免疫介导型糖尿病，抗胰岛素受体抗体 其他遗传综合征伴随糖尿病，如Downs综合征、 Wolframs 综合征等糖尿病各型比例:2型糖尿病占90%以上，1型糖尿病和其他类型糖尿病占10%以下, 糖尿病分型、诊断标准和临床分期,WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）, 糖尿病分型、诊断标准和临床分期, 糖尿病和其他类高血糖的诊断值 血糖浓度 mmol/L(mg/dl) 血浆（静脉） 糖尿病： 空腹或 7.0 (126) 服糖后2小时 11.1(200) IGT(糖耐量受损) 空腹 7.0(126)及 服糖后2小时 7.8(140) IFG(空腹血糖受损) 空腹 6.1(110)及 7.0(126) 服糖后2小时（如果已测） 7.8(140),WHO糖尿病诊断和分型报告（1999）, 糖尿病分型、诊断标准和临床分期, 糖尿病临床分期, 糖尿病的病因和发病机制, 1 型糖尿病的病因和发病机制：胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏 T细胞介导的自身免疫性疾病，受遗传、免疫和环境因素的共同作用 遗传因素 单卵双生糖尿病一致率达50% 多基因参与， HLA是遗传易感性最重要因素 HLA DR3 DR4 阳性是发生的背景条件 HLA DQ位点是易感性主要决定因素 免疫因素 胰岛细胞抗体 (ICA) 胰岛素自身抗体 (IAA) 谷氨酸脱羧酶 (GAD)抗体 酪氨酸磷酸酶(IA-2和IA-2)抗体 细胞免疫起更重要的作用, 糖尿病的病因和发病机制, 2型糖尿病的病因和发病机制： 是遗传和环境因素共同作用的结果 遗传因素：单卵双生一致率90% 多基因遗传，主效基因和次效基因 同患者、不同家系致病易感基因不同 影响细胞的功能和胰岛素的作用 环境因素：肥胖、高热卡饮食和缺乏体力活动,损害终末器官急性、慢性并发症,2型糖尿病,胰岛素抵抗胰岛素分泌缺陷,糖调节受损,胰岛素抵抗和分泌缺陷,2型糖尿病的发病机理,糖耐量正常,加重,直接,环境,遗传,；, 1型和2型糖尿病的临床特点,1 型糖尿病 2型糖尿病 年龄 通常30岁 起病 急 缓 症状 明显 不明显 酮症 易出现 较少 胰岛素分泌曲线 低平 高 正常 低 胰岛素治疗 必须 在一定条件下 IAA 阳性 阴性 ICA 阳性 阴性 GADA 阳性 阴性, 糖尿病并发症, 糖尿病急性并发症 酮症酸中毒：主要发生在首次就诊或控制不良的1型糖尿病患者，在严重 感染和应激等情况下2型糖尿病患者也可发生 乳酸酸中毒：多发生在有心肝肾等功能不全时使用双胍类降糖药，特别是 苯乙双胍 高渗性非酮性昏迷：多发生在老年2型糖尿病患者，常与脱水有关 低血糖：多由使用胰岛素或促胰岛素分泌剂（磺脲类和格列奈类降糖药 物）引起, 糖尿病并发症, 糖尿病慢性并发症 大血管并发症 大血管并发症不是糖尿病所特有，但在糖尿病患者中患病率 显著增高，大血管并发症是导致糖尿病患者死亡的主要原因, 包括：高血压病 冠心病 脑血管疾病 下肢血管疾病, 糖尿病并发症, 微血管并发症 糖尿病特有的并发症，与血糖控制密切相关 微血管并发症包括： 糖尿病肾病：根据肾小球损害、尿白蛋白和肾功能分为5期 糖尿病视网膜病变病：分为背景型、增殖型和黄斑水肿 糖尿病神经病变：可表现为局部神经病变、弥漫性多神经病变 和自主神经病变,糖尿病肾病,糖尿病肾病,糖尿病视网膜病变早期荧光图,糖尿病视网膜病变硬性渗出与无灌区彩图, 糖尿病的预防, 糖尿病的三级预防糖尿病的一级预防：预防糖尿病的发生糖尿病的二级预防：已诊为糖尿病，预防糖尿病并发症的发生糖尿病的三级预防：减少糖尿病的致残率和死亡率, 糖尿病的预防, 糖尿病的预防空腹血糖受损或 糖耐量受损者应积极控制体重和规律体育运动定期随访指导每1-2年检查糖尿病的进展重视和治疗心血管危险因素（吸烟、高血压和血脂紊乱）使用预防药物，不作为常规预防措施, 糖尿病的预防, 血管并发症的预防控制血糖，特别是餐后血糖控制血压纠正血脂紊乱阿斯匹林控制心血管疾病的其他危险因素（吸烟、肥胖、运动减少等）,亚太地区2型糖尿病政策组（第四版）2005年, 糖尿病的治疗, 糖尿病控制目标 空腹血糖（mmmol/l) 4.4-6.1 非空腹血糖（mmmol/l) 4.4-8.0 HbA1c(%) 6.5 总胆固醇(mmol/L) 4.5 低密度脂蛋白(mmol/L) 2.5 高密度脂蛋白(mmol/L) 1.0 甘油三脂(mmol/L) 1.5 血 压(mmHg) 130/80,2 型糖尿病高血糖的构成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,3002001000,血浆葡萄糖浓度 (mg/dl),06001200180024000600,时间 (小时),餐时血糖峰值空腹高血糖（肝糖输出）正常, 糖尿病治疗, 口服降糖药物 磺尿类药物 作用机理: 作用于胰岛细胞膜上的磺脲类受体（ATP依赖性K+通道）, 使K通道关闭，膜电位改变, Ca2+通道开启， 胞内 Ca2+升 高，促使胰岛素分泌 胰外效应 肝脏胰岛素抵抗减轻 外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻,糖尿病治疗, 磺脲类药物种类,糖尿病治疗, 适应症和用药方法： 1）非肥胖2型糖尿病 2） 肥胖2型糖尿病，使用其他口服降糖药仍不能控制或不能 耐受 可加用磺脲类 3） 餐前半小时服用 不良反应： 1）低血糖 2）过敏反应 禁忌症： 1） 1型糖尿病 2）妊娠糖尿病 3）糖尿病急性并发症 4）严重肝肾损害 5) 有严重疾病、急性应激或大手术,糖尿病治疗,双胍类药物： 作用机制： 1）减少肝糖原异生和肝葡萄糖输出 2）促进肌细胞葡萄糖的无氧解酵 3）增加肌肉等外周组织对葡萄糖的利用 4) 减少肠道葡萄糖吸收, 糖尿病治疗, 二甲双胍 剂量: 500-2000 mg/d ， 每日三次，进餐时或餐后服 适应症： 1） 对肥胖和非肥胖的2型糖尿病同样有效，首选肥胖患者 2）除控制血糖外还可以减少心血管疾病的发生（UKPDS） 3）对多囊卵巢综合征有益 4）对糖耐量受损的病人有效，有预防作用（DPP研究）,糖尿病治疗, 不良反应： 1）胃肠道反应 2）乳酸酸中毒 禁忌症：同磺脲类（除1型糖尿病，须与胰岛素合用） 不适于有严重疾病特别在缺氧情况（如心衰、休克、 严重呼吸道疾病等）,糖尿病治疗,葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制：抑制葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分解为单糖，主要为葡萄糖，方能吸收，延缓肠道碳水化合物的吸收 种类： 阿卡波糖 75-300 mg/d 每日三次，进餐时服 伏格列波糖 0.6-1.2 mg/d 每日三次，进餐时服,糖尿病治疗, 适应症: 1) 轻度空腹血糖上升的病人(空腹血糖不高于160mg/dL) 2) 餐后高血糖的病人 3) 可以和二甲双胍、胰岛素或磺脲类合用 4) 用于糖耐量受损的病人，预防糖尿病的发生 不良反应：胃肠道反应 禁忌症：同磺脲类（除轻中度度肾功能受损） 不适于有溃疡病、肠梗阻等有胃肠病变的患者,糖尿病治疗, 格列奈类 作用机制：促进胰岛素分泌（依赖葡萄糖水平），关闭胰岛细胞 上的ATP敏感性K通道，与磺脲类药物有不同的结合位点 作用特点： 起效快，时间短（ 2-4小时），可餐时服用，不蓄积、 低血糖发生少 种类：瑞格列奈 0.5-4 mg/d 每日三次， 餐前15分钟服 那格列奈 60-360mg/d 每日三次， 餐前15分钟服 适用症： 2型糖尿病，轻中度肾功能不全仍可使用 禁忌症：同磺脲类，不适于与磺脲类药物合用,糖尿病治疗, 噻唑烷二酮类 作用机理： 作用于过氧化物体增殖激活受体（PPARr）， PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录； 改善胰岛素抵抗 种类：罗格列酮 4-8 mg/d 每日一次，早餐前服 匹格列酮 15-45 mg/d 每日一次，早餐前服 适用症： 2型糖尿病,可与磺脲类、双胍类和胰岛素合用 不会引起低血糖、乳酸酸中毒、胃肠道反应 不良反应：贫血、水肿和体重增加 禁忌症：同磺脲类, 不适于心衰或有心衰危险的患者,新近经FDA批准降药物糖,胰淀素类似物（Amylin Analog） 普兰林肽注射剂（ Pramlintide ）： 胰淀素是同胰岛素一起由胰岛细胞分泌的肽类激素。抑制餐后胰升糖素分泌、延缓胃排空、降低餐后血糖过度波动、减轻体重、抑制食欲、减少体脂。与胰岛素联合应用帮助降低餐后血糖水平，用于成人1型和2型糖尿病。,新近经FDA批准降药物糖,肠降血糖素类似物（Incretin Mimetics）： Exenatide 注射剂刺激胰岛素分泌,抑制餐后胰高血糖素释放,减缓胃排空度在不引起低血糖和增加体重适宜饮食控制和口服其它降糖药物(服用足量的二甲双呱和磺脲类药物 ) 血糖都不能控制的患者,新近经FDA批准降药物糖,二肽基肽酶抑制剂 (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors)： Sitagliptin能迅速裂解和失活肠促胰岛素,神经肽和细胞因子使胰升糖素样肽（glucagon-like peptide -1 ）延缓失活,从而降低空腹和餐后的葡萄糖浓度,糖尿病治疗,口服降糖药物的使用原则：是个体化原则 根据降糖药物的作用特点选择用药，如作用机理、 作用强弱、体内的作用方式、时间和清除途径 根据病人的情况特点选择用药，如病人年龄、胖瘦、病 程、血糖高低、伴随疾病、肝肾功能和既往用药情况选择 剂量从小到大(一般情况) 一类药物控制不满意，可加另一类 ，同一类药物不要合用 一旦选用适合，不要随意更换 不要随意停药,糖尿病治疗, 胰岛素治疗 适应证： 1型糖尿病 糖尿病的各种急性并发症 各种大手术、严重感染、外伤、脑血管意外、昏迷和休克 紧急情况 糖尿病妇女在整个妊娠期和生产时 糖尿病合并各种严重慢性并发症时 糖尿病伴肝肾功能损伤或伴有其它严重疾病时 2型糖尿病在饮食控制、运动和各种口服降糖药物治疗后血糖 仍不能满意控制时 新近诊断的2型糖尿病，血糖明显升高伴消瘦者 不能确定分型的消瘦患者,糖尿病治疗,胰岛素制剂,糖尿病治疗,胰岛素制剂,赖脯胰岛素,S S,B28位赖氨酸，B29位脯氨酸人胰岛素类似物,甘精胰岛素,取代,延伸,A 链,