胰岛素治疗新理念080607

胰岛素治疗新理念,血糖控制目标的更新达标的意义及现状胰岛素治疗理念的更新胰岛素治疗方法的更新,American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s141. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007 IDF Global Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007IDF WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment Guideline,血糖控制的临床目标,血糖控制目标的更新达标的意义及现状胰岛素治疗理念的更新胰岛素治疗方法的更新,严格血糖控制的意义,糖尿病治疗的二个里程碑： DCCT/EDIC（2005年完成） UKPDS（1997年完成）,DCCT：强化血糖控制，显著降低糖尿病慢性合并症的危险性,视网膜病变的发病 76%视网膜病变的恶化 54%蛋白尿 54%神经病变 60%,The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.The New England Journal of Medicine 1993:329:977-986.,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组,EDIC糖尿病干预治疗及并发症的流行病学,DCCT 结束时，决定对病人进行随访97%参与了EDIC的观察不再分强化治疗及常规治疗皆鼓励作强化治疗目的：了解大血管病变及微血管病变发展规律时间：19942005年,视网膜病变的进展：DCCT-EDIC,DCCT/EDIC Research Group. JAMA. 2002;287:2563-2569,No. EvaluatedConventional169 203 220 581 158 192 200Intensive 191 222 197 596 170 218 180,DCCTEnd of randomized treatment,EDICYear 1,EDICYear 7,6%,8%,10%,12%,A1C,Retinopathy progression(incidence),P0.001,P0.001,P=0.61,大血管病变的结果：DCCT-EDIC,颈动脉壁厚度超声检查颈动脉壁厚度的增加反映动脉粥样硬化的发展 原常规治疗组增加 10%，强化组增加 7.6%强化治疗组总体心血管疾病发生风险降低42%，严重心血管事件发生风险（非致死性心梗、中风和心血管事件死亡）降低 57%,在一定关键时期内强化血糖控制对心血管病变起长远的有益影响反之，早期血糖控制不佳不仅有利于并发症的发生，亦难以控制其发展,结论,美国2型糖尿病患者血糖控制在下降,NHANES databaseComparison of 1988-94 data to 1999-2000 dataAssessment of 1800 subjectsDiabetes medication useGlycemic controlTreated to targetTreated to 7%1994 = 44.5%2000 = 36.8%,Adapted from Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Glycemic Control From 1988 to 2000 Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:17-20.,美国/中国：仅1/3患者控制达标,1Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335-342 2 Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy GroupType 2 Diabetes Practical Targets and Treatments. 2002.,NHANES 19992000 (US)1,达到HbA1C6.5%的患者比例,6.5%,6.5%,CODIC(China)2,28%,72%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,达到HbA1C7.0%的患者比例,7.0%,7.0%,37%,63%,0,10,20,30,40,50,60,70,未达标的原因,不恰当的饮食及运动未针对基本病因治疗缺乏对新的治疗药物的了解治疗手段相对保守担心药物副作用病人治疗顺应性差(擅自停药)基层保健系统不完善,血糖控制目标的更新达标的意义及现状胰岛素治疗理念的更新胰岛素治疗方法的更新,按糖尿病病因分型需用胰岛素者,1型糖尿病 全部需用胰岛素2型糖尿病 部分需用胰岛素 特殊类型糖尿病 全部需用胰岛素妊娠期糖尿病 全部需用胰岛素,2型糖尿病需用胰岛素者,口服药物失效急性并发症：DKA、NKHDC、LA严重慢性并发症：DN、DR、DF合并：严重感染、心脑血管意外、消耗性疾病 妊娠及分娩、肝肾功能不全、围手术期,胰岛素治疗的焦点,何时开始胰岛素治疗 口服药治疗失效的判断 如何开始胰岛素治疗,WHEN and HOW,American Diabetes Association. Diabetes Care 2007; 30 (suppl 1):s141. AACE Diabetes Mellitus Guidelines, Endocr Pract. 2007;13(Suppl 1) 2007 IDF Global Guideline for Management of Postmeal Glucose, 2007IDF WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment Guideline,血糖控制的临床目标,ADA对餐后血糖调节看法的变迁,2001: “无足够的证据支持或反对在糖尿病患者中强化或常规治疗控制餐后血糖，除了在妊娠的时候”12006: “有些流行病学资料显示餐后高血糖是独立于空腹血糖的心血管疾病风险因子目前已有一些专门用于控制餐后血糖并进而降低HbA1c的药物。因此对于空腹血糖达标而HbA1c尚未达标的患者可考虑监测餐后12小时的血糖并努力将餐后血糖控制在180mg/dL以下将有助于降低HbA1c”2,1. ADA clinical practice recommendations 2001. Diabetes Care 2001; 28:S1S133.2. ADA clinical practice recommendations 2005. Diabetes Care 2006; 29:S4S42.,胰腺Starlings曲线和T2DM合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育饮食控制锻炼,二甲双胍噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均胰岛素水平(mU/l),糖尿病诊断,生活方式干预二甲双胍,HbA1c7%,是,否,加基础胰岛素最有效,加磺脲类最经济,加格列酮类无低血糖,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,强化胰岛素,加格列酮类,加基础胰岛素,加磺脲类,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素或强化胰岛素,强化胰岛素二甲双胍/格列酮类,是,是,是,否,否,否,是,ADA-EASD关于T2D诊治流程共识声明,Diabetes Care 2006,29(8):1963,预混胰岛素、预混胰岛素类似物制剂及肠降糖素制剂为被包含在内,ACE/AACE Diabetes Road Maps,2007年6月发表/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdfRoad Maps将2型糖尿病患者分为未经治疗的及正在治疗的 推荐的治疗方法按初始的 A1C 水平而不同包括了新的肠降血糖素及 DPP-4 抑制剂类推荐美国内分泌学会的血糖控制目标（American College of Endocrinology，ACE)A1C 6.5 FPG and preprandial glucose 110 mg/dl (6.1mmol/L)2 hr postprandial glucose 140 mg/dl (7.8mmol/L),ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.,未经治疗的初诊2型糖尿病,血糖控制目标：A1C 6.5%餐前血糖 6.0 mmol/LPPG 7.8 mmol/L,对于A1c 6-7%的初诊患者，首次提出餐时胰岛素为备选治疗方案之一。,Initial A1c : 6-7%,260 ENDOCRINE PRACTICE Vol 13 No. 3 May/June 2007,未经治疗的初诊2型糖尿病,干预,对于 A1c 7-10%的初诊患者，胰岛素补充或替代治疗为备选治疗方案之一。,未经治疗的初诊2型糖尿病,Initial A1c:10%,血糖控制目标：A1C 6.5%餐前血糖 6.0 mmol/LPPG 8.0% 并有高血糖症状, 应开始胰岛素治疗; 如果有空腹血糖升高及餐后血糖过度波动, 则无论HbA1c 多少均应开始胰岛素治疗 HbA1c 10% 则应开始胰岛素治疗以控制血糖并逆转葡萄糖毒性; 胰岛素治疗方案可在葡萄糖毒性逆转后调整或停止,未经治疗的初诊2型糖尿病:总结,已经治疗的2型糖尿病,使用最大剂量联合口服药物治疗 (oral-oral, oral-exenatide) 而HbA1c 仍在6.5%-8.5%，则加用胰岛素治疗HbA1c 8.5%，考虑开始胰岛素强化治疗,已经治疗的2型糖尿病,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.,根据患者体重选择治疗方案,超重、肥胖患者,饮食、运动、控制体重+二甲双胍,3个月血糖未达标,加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,加用胰岛素,正常体重患者,饮食、运动、控制体重+加用以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂,3个月血糖未达标,加用胰岛素,2007年新版中国2型糖尿病防治指南治疗流程,血糖控制目标的更新达标的意义及现状胰岛素治疗理念的更新胰岛素治疗方法的更新,时间表 1920s,在1920s前, 糖尿病没有治疗的办法,1922Lilly 的科学家与多伦多大学的合作共同分离和提纯胰岛素，制造了世界上第一支胰岛素。,悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的15个月大的小JL,注射了2个月的胰岛素后，小JL看上去健康多了，还有点坏脾气。,Ted Ryder在1922年开始使用胰岛素治疗，那年他6岁，死于1992, 他是用于胰岛素治疗后生存最久的人。,1921：Banting和Best发现胰岛素 1923：世界第一支动物胰岛素因苏林(ILETIN )上市 1955：Sanger确定胰岛素氨基酸顺序 1959：Yalow和Berson发展胰岛素放射免疫测定 1979：Bell克隆胰岛素基因 1982: 世界第一支用人工基因合成技术生产的人胰岛素 优泌林(HUMULIN )上市 1988：提出X综合征(新陈代谢综合征) 1993：DCCT 1996: 世界上第一支超短效人胰岛素类似物(Lispro) 优泌乐 (HUMALOG )美国成功地上市 1997：UKPDS,胰岛素治疗里程碑,胰岛素的来源,猪、牛的胰腺中提取DNA重组合成人胰岛素改变猪胰岛素结构，制成人胰岛素胰岛素类似物：改变胰岛素分子氨基酸排列顺序 人胰岛素正在逐渐替代动物胰岛素 胰岛素类似物正在逐渐替代人胰岛素,14,70,1,每年,每年,1 型糖尿病,动物胰岛素来源,诺和灵人胰岛素的生产过程,可溶性人胰岛素的自我聚合单体 - 双体 - 六聚体,人胰岛素2条B链 20-29位氨基酸间相互作用形成双体，在中性溶液中及锌离子存在条件下3个二聚体形成六聚体,1,5,10,20,25,30,1,5,10,15,21,Human Insulin,A,B,S,S,S,S,S,S,Pro,Lys,Insulin aspart (Novolog)Aspartate at position B28 instead of proline,Insulin lispro (Humalog)Positions of proline and lysine reversed at B28 and B29,15,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Insulin glulisine (Apidra),Replacements of Asparagine with Lysine at B 3 and of Lysine with Glutamic acid at B29,3,超短效胰岛素类似物的分子结构,N=137 pts with T2DM, A1C 12%, age 18, 24-week crossover study,Niskanen L, et al. Clin Ther 2004;26(4): 531-540,Pts were on non-analog insulins at baseline, but not oral hypoglycemic agents. Overall a mean reduction in A1C of 0.5% from baseline to the end of the 2nd treatment period was found.,不同胰岛素类似物生物学效应相等,胰岛素类似物的受体结合力、代谢及促有丝分裂作用比较, 11,16 1, 27,18 - 46,Insulin detemir,783 13,641 51,60 3,86 3,Insulin glargine,58 22,81 9,101 2,92 6,Insulin aspart,66 10,156 16,82 3,84 6,Insulin lispro,975 173,587 50,207 14,205 20,B10 Asp,100,100,100,100,Human insulin,Mitogenic potency (Saos/B10 cells),IGF-I receptor affinity,Metabolic potency,Insulin receptor affinity,Kurtzhals P et al. Diabetes 2000;49:999,Insulin analogue,胰岛素不断研发进步的趋势,胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,胰岛素的作用时间,1. 速效(Rapid): lispro，insulin aspart2. 短效(Short): Novolin R3. 中效(Intermediate): Novolin N4. 长效(Long-acting): PZI5. 超长效: Lantus(HOE901,insulin glargine) 人胰岛素比猪胰岛素作用起效快作用时间短,甘精胰岛素:理想的基础胰岛素,时间（小时）,相 对胰岛素作 用,正规胰岛素，6-10 h,NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h,门冬、赖脯、赖谷胰岛素（短效速效）， 4-6 h,甘精胰岛素, 24 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20 h,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,常用胰岛素起始治疗方法,每日一次中效胰岛素或长效胰岛素类似物长效胰岛素（类似物）+ 1次短效胰岛素（类似物） （最大一餐前）长效胰岛素（类似物）+ 2次短效胰岛素（类似物） （早餐及晚餐前） 每日一次预混胰岛素（类似物）（最大一餐前）每日二次预混胰岛素（类似物）（早餐及晚餐前）,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007. AACE Clinical Practice Guideline Endocrine Practice 13(Suppl 1), May/June 2007,胰岛素治疗方案的选择,每日一次： 联合(辅助)治疗 极度肥胖患者、口服药失效者,胰岛素用量20U/日每日两次： 常规治疗 日用量较大，并发症多，不适宜口服药的门诊病人每日三次、四、五次：强化治疗 1型糖尿病、常规治疗不能控制的2型糖尿病 住院或手术病人静脉滴注： 糖尿病急症（酮症酸中毒、手术病人、禁食病人)胰岛素泵：血糖不稳定，反复发作低血糖,代谢调节作用降低血糖调节脂质代谢调节蛋白质代谢,细胞保护作用抑制细胞凋亡保护内皮细胞保护体细胞,抗炎作用恢复细胞功能抑制动脉硬化缓解胰岛素抵抗,胰岛素的作用：不仅仅是降低血糖,中国2型糖尿病防治指南2007胰岛素治疗,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗的患者需加强教育坚持生活方式干预自我血糖监测低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式餐时胰岛素+基础胰岛素,中国2型糖尿病防治指南2007,中国2型糖尿病防治指南2007胰岛素的起始治疗,1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗2型糖尿病患者在生活方式和OHA联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白(HbA1c)仍大于7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。口服降糖药可以保留仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂,中国2型糖尿病防治指南2007胰岛素的起始治疗,对新诊断的与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物在糖尿病病程中(包括新诊断的 2型糖尿病患者)，出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,中国2型糖尿病防治指南2007胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用,基础胰岛素包括中效或长效胰岛素是口服药物失效时OHA+胰岛素治疗的首选用药使用方法：继续OHA治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射起始剂量为0.2单位