海洋抗癌药ET-743

Et-743,小组成员：易海玲 李彦霞 冯阳,综述框架,产品介绍 生产工艺 现状及展望,1,2,3,3,1.1 概念,ET-743是从加勒比海鞘中分离得到的一种四氢异喹啉生物碱类化合物Ecteinascidin743的简写，用于治疗软组织肉瘤。,1.2 简介,Ecteinascidin-743是1969年从加勒比海海鞘中分离提取到的海洋生物碱。抗肿瘤活性比目前临床上广泛使用的抗肿瘤药物的作用活性高出13个数量级。该药由Pharm Mar和Ortho Biotech公司联合开发，于2007年7月被欧盟人用医药产品委员会批准上市销售，用于治疗难控制的软组织肉瘤，产品名为Yondelis。作为治疗卵巢癌的孤药。,1.3 药用机理,使DNA双螺旋小沟处鸟嘌呤的N-2烷基化，阻断DNA的复制和合成，抑制肿瘤细胞分裂生长。抑制遗传修复途径。干扰细胞周期导致p53依赖性的程序性死亡。扰乱肿瘤细胞微管网络在DNA和拓扑异构酶之间引起交联。,2 生产工艺,生物分离化学合成,2.1 自然提取,逆流层析,乙醇浸提,二维核磁共振,虽然自然提取操作相对比较简单，但是获取量极少（最高获取量为0.0001%），为满足前期科研的需求，欧洲对海鞘进行了大规模养殖。,2.2.1 化学合成全合成,目前只有四个小组完成化学全合成：1996年，Corey课题组经40多步反应完成全合成，总收率0.53% 。2002年，Endo等经40多步反应完成全合成，总收率提高到0.78% 。2006年，报导了2个全合成完成案例，将反应过程缩减到31步，收率提高到了1.7% 。,以上化学全合成步骤较为繁琐，反应要求的条件还无法达到工业化生产的要求，现阶段的合成方法还不能解决药源问题。但是ET-743化学全合成方法任然值得大家的关注和重视，具有巨大前景。,2.2.2 化学合成半合成,2000年，Cuevas等由cyanosafracin B为起始原料进行了半合成研究，共经过21步反应以1.0的总收率得到ET-743。作为如今药物的来源。,原料cyanosafracin B与ET-743相似的五环骨架和五个正确的手性中心， 只须对其它部位的取代基进行结构修饰。cyanosafracin B可以通过发酵的方法由荧光假单胞菌大量获得。,荧光假单胞菌,3 现状及展望,毒副作用使用效果抗肿瘤谱结构类似物抗肿瘤研究,3.1毒副作用,在使用较大剂量（1.5mg/m2)药物治疗时会出现中性白细胞减少，可逆的肝酶升高，呕吐和疲劳等副作用。有研究表明间断给药优于持续给药。固临床上通常使用每三周1.5mg/m2的剂量。在未来用药中通过剂量控制或对药物进行有利的化学修饰等，使病人对药物有更好的耐受性。,3.2 使用效果,对无恶化的肿瘤用ET-743在生存期方面明显优于常规用药。对恶性肿瘤常规化疗（阿酶素和异环磷酰胺）无效患者用药，50%患者延长1年生存期，29.3%生存期达到两年以上。,有研究表明ET-743与阿霉素有很好的协同作用，如与柔多比星对纤维肉瘤联合用药比单独用药活性有显著增强。未来可运用其协同作用与常规药物配合使用，更大的提高病人的生存率。,3.3 抗肿瘤谱,在体外活性测试中，ET-743对包括白血病、黑素瘤、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、结肠癌、卵巢癌、直肠癌、肾癌、非小细胞肺癌及前列腺癌等肿瘤细胞都显示良好的抑制活性。,所以，可以通过体内的抗肿瘤活性研究，以及与抗癌药物的协同作用，将ET-743运用到对其他肿瘤细胞治疗中，作为其他肿瘤的主导或辅助用药。,3.4 结构类似物抗肿瘤研究,加勒比海鞘中的结构类似物：ET-729、ET-745、ET-759A、ET-759B、ET-770。其他天然结构类似物：ET-722、ET-736、ET-734-N12氧化物、ET-594、ET-597、ET-583、ET-596。,通过对结构类似物的抗肿瘤研究，发现都具有肿瘤细胞毒活性，虽活性都不及ET-743，但这给予抗肿瘤研究更多的思路，可以通过对类似物不同官能团的保护、去保护及其他修饰等方法开发出更多的更有效的抗肿瘤药物。,在该药物上市的几年里每年均获得十亿美元的产值。而该药仅用于治疗软组织肉瘤和卵巢癌，在拓宽该药物治疗范围后或取得更多的优秀的抗肿瘤药物，产值必将按数