高建苑捷诺维强效降糖高建苑

解读DPP-4抑制剂 强效降糖第四军医大学第一附属医院高建苑 教授,问题：,您认为评价降糖药物的降糖疗效应该体现在哪些方面？降低HbA1c的数值降低HbA1c的数值，保护细胞降低HbA1c的数值，保护细胞，没有低血糖发生降低HbA1c的数值，保护细胞，没有低血糖发生，没有体重增加降低HbA1c的数值，保护细胞，没有低血糖发生，没有体重增加，没有心血管风险,为了满足患者不同的需求糖尿病治疗药物不断发展进步,Available from 72th ADA website: /webcasts.aspx,全球指南与共识：DPP-4抑制剂的引入,Diabetes Care 开始每年1月增刊更新指南,FDA批准,EMA批准,SFDA批准,全球首个DPP-4抑制剂：西格列汀,正式开始将DPP-4抑制剂列为2型糖尿病的非胰岛素治疗药物,首次提到DPP-4抑制剂，临床数据有限，未列入治疗流程,尽管没有特殊安全性问题，但由于临床经验有限和研究数据有限，没有正式推荐,全球指南与共识：DPP-4抑制剂的引入,Diabetes Care 开始每年1月增刊更新指南,FDA批准,EMA批准,SFDA批准,全球首个DPP-4抑制剂：西格列汀,DPP-4抑制剂作为新一类OAD正式纳入T2DM治疗流程,正式开始将DPP-4抑制剂列为2型糖尿病的非胰岛素治疗药物,提及GLP-1激动剂在T2DM中的作用机制与疗效,首次纳入DPP-4抑制剂西格列汀作为单药降糖药,首次提到DPP-4抑制剂，临床数据有限，未列入治疗流程,尽管没有特殊安全性问题，但由于临床经验有限和研究数据有限，没有正式推荐,肯定DPP-4抑制剂的疗效与耐受性，但未纳入治疗流程,全球指南与共识：DPP-4抑制剂的引入,Diabetes Care 开始每年1月增刊更新指南,FDA批准,EMA批准,SFDA批准,全球首个DPP-4抑制剂：西格列汀,T2DM指南未提及DPP-4抑制剂,T2DM指南：首次正式将DPP-4抑制剂纳入二线药物,DPP-4抑制剂作为新一类OAD正式纳入T2DM治疗流程,正式开始将DPP-4抑制剂列为2型糖尿病的非胰岛素治疗药物,提及GLP-1激动剂在T2DM中的作用机制与疗效,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制剂西格列汀降糖机制降糖,首次纳入DPP-4抑制剂西格列汀作为单药降糖药,首次提到DPP-4抑制剂，临床数据有限，未列入治疗流程,尽管没有特殊安全性问题，但由于临床经验有限和研究数据有限，没有正式推荐,肯定DPP-4抑制剂的疗效与耐受性，但未纳入治疗流程,餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制剂PPG降糖疗效,全球指南与共识：DPP-4抑制剂的引入,Diabetes Care 开始每年1月增刊更新指南,FDA批准,EMA批准,SFDA批准,全球首个DPP-4抑制剂：西格列汀,ACE/AACE共识未提及DPP-4抑制剂,ACE/ADA共识未提及DPP-4抑制剂,ACE综合护理指南：肯定DPP-4抑制剂疗效和安全性,T2DM指南未提及DPP-4抑制剂,T2DM指南：首次正式将DPP-4抑制剂纳入二线药物,DPP-4抑制剂作为新一类OAD正式纳入T2DM治疗流程,正式开始将DPP-4抑制剂列为2型糖尿病的非胰岛素治疗药物,提及GLP-1激动剂在T2DM中的作用机制与疗效,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制剂西格列汀降糖机制降糖,首次纳入DPP-4抑制剂西格列汀作为单药降糖药,首次提到DPP-4抑制剂，临床数据有限，未列入治疗流程,尽管没有特殊安全性问题，但由于临床经验有限和研究数据有限，没有正式推荐,肯定DPP-4抑制剂的疗效与耐受性，但未纳入治疗流程,ACE/AACE共识DPP-4抑制剂首次纳入治疗流程，可作为单药或联合起始用药,餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制剂PPG降糖疗效,全球指南与共识：DPP-4抑制剂的引入,Diabetes Care 开始每年1月增刊更新指南,FDA批准,EMA批准,SFDA批准,全球首个DPP-4抑制剂：西格列汀,ACE/AACE共识未提及DPP-4抑制剂,ACE/ADA共识未提及DPP-4抑制剂,ACE综合护理指南：肯定DPP-4抑制剂疗效和安全性,T2DM指南未提及DPP-4抑制剂,T2DM指南：首次正式将DPP-4抑制剂纳入二线药物,DPP-4抑制剂作为新一类OAD正式纳入T2DM治疗流程,正式开始将DPP-4抑制剂列为2型糖尿病的非胰岛素治疗药物,提及GLP-1激动剂在T2DM中的作用机制与疗效,未提及DPP-4抑制剂,餐后血糖指南：首次描述了DPP-4抑制剂西格列汀降糖机制降糖,首次纳入DPP-4抑制剂西格列汀作为单药降糖药,首次提到DPP-4抑制剂，临床数据有限，未列入治疗流程,尽管没有特殊安全性问题，但由于临床经验有限和研究数据有限，没有正式推荐,肯定DPP-4抑制剂的疗效与耐受性，但未纳入治疗流程,ACE/AACE共识DPP-4抑制剂首次纳入治疗流程，可作为单药或联合起始用药,餐后血糖指南：肯定DPP-4抑制剂PPG降糖疗效,首次正式将DPP-4抑制剂纳入二线药物,Management of Hyperglycemia in Type 2Diabetes: A Patient-Centered ApproachPosition Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD),2型糖尿病的高血糖管理：以患者为中心,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,2012年ADA-EASD共识,需综合考虑患者状况确定患者血糖控制目标,既往2型糖尿病患者的研究显示，不是所有的患者都会从严格的血糖控制中获益，所以制定个体化的血糖控制目标非常重要,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,强效降糖必须平衡降糖风险,降糖作用,低血糖风险,体重增加,心血管风险,对细胞数量及功能影响,西格列汀单药65岁以上老龄人群临床研究其中HbA1c=9%人群下降1.6%,治疗24周,日本的老龄T2DM患者，年龄65岁未使用AHA HbA1c 7.0% 且 10%平均HbA1C为7.8%,基线HbA1c 9%,aPlacebo-adjusted LS mean change from baseline.LS=least squares. Full Analysis SetCurr Med Res Opin 2011;27:1049-1058.,aPrespecified noninferiority margin=0.40%.,LS=least-squares. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.,单药西格列汀与二甲双胍头对头比较研究,西格列汀HbA1c降幅及治疗达标率与二甲双胍相当,胃肠道副反应少于二甲双胍,2型糖尿病, 1878岁 未曾服药或停用现用口服降糖药物4 个月,HbA1c 6.5%9.0%,首要终点HbA1C组间差非劣效上限预设为0.2%次要终点HbA1C组间差优效上限预设为0.0%,低血糖 全部胃肠 腹泻 腹涨 胀气 道反应,西格列汀HbA1c降幅优于伏格列波糖,胃肠道副反应少于伏格列波糖,单药西格列汀与伏格列波糖头对头比较研究,T2DM，20岁以上未经药物治疗6周8周以内无AGI,insulin,TZD以及其他药物治疗HbA1c为6.5-10.0%,Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 613622, 2010,治疗16周，HbA1C6.5%时调整剂量,T2DM 二甲双胍和或磺脲类, 6.9HbA1c 9.5%130人,共治疗24周,二甲双胍和/或磺脲类药物控制不佳联合西格列汀优于吡格列酮,基线HbA1C=7.47,基线HbA1C=7.4,西格列汀 吡格列酮,*,*p0.05,vs.吡格列酮组,Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 455462, 2013,西格列汀单药降糖与磺脲相当2型糖尿病伴肾功能不全的患者,一项为期54周在129名2型糖尿病伴终末期肾衰患者中开展的研究显示6,e：,一项为期54周在426名2型糖尿病伴中重度肾功能不全患者中开展的研究显示5,d：,周,两个治疗组与基线相比，P0.001,2型糖尿病伴中重度肾功能不全患者,2型糖尿病伴终末期肾衰患者,0.11%(-0.29, 0.06),0.15%(-0.18, 0.49),DPP-4抑制剂降低亚洲人HbA1c更显著,26,研究设计：一项系统性回顾和荟萃分析，旨在比较DPP-4抑制剂对亚洲2型糖尿病患者和非亚洲患者的降糖疗效。研究者于MEDLINE、EMBASE、LILACS、CENTRAL、ClinicalT以及会议资料中检索为期12周的随机、对照研究，这些研究比较了DPP-4抑制剂和安慰剂作为单药或联合治疗对于HbA1c的疗效，并最终纳入55项研究进行分析，其中22项研究使用了西格列汀。研究的首要终点为HbA1c的降幅。,Kim YG, et al. Diabetologia. 2013. DOI 10.1007/s00125-012-2827-3,糖尿病领域国际权威杂志糖尿病学(Diabetologia)最新发表的研究显示：,不同DPP-4抑制剂对HbA1c的降低作用（与安慰剂相比，Meta分析）,2011年的一项meta分析，共系统回顾了43个治疗时间为12-52周的随机对照临床研究，其中与安慰剂对照治疗的共有28个，包括单药治疗和与二甲双胍或磺脲类、吡格列酮两药联合及与二甲双胍+磺脲类的三联治疗。,K. Esposito, et al. Diabetes, Obes, Metab. 2011; 13:594-603,强效降糖必须平衡降糖风险,降糖作用,低血糖风险,体重增加,心血管风险,对细胞数量及功能影响,ACCORD研究：低血糖事件给降糖治疗带来很大困惑,强化降糖组全因死亡率显著高于常规降糖治疗组 发生过严重低血糖患者的死亡率高于未发生过低血糖的患者,N Engl J Med, 2008; 358: 25452559,体重增加是降糖治疗的另一困惑,肥胖在糖尿病患者中十分普遍1肥胖累及全身各大系统，是糖尿病、高血压、血脂异常、代谢综合症等多种慢性疾病的独立危险因素1,1.Nguyen NT, et al. J Am Coll Surg 2008;207:928934.2. Stolar MW, et al. J Manag Care Pharm, 2008, 14(5)(suppl S-b):S2-S19,2013年美国临床内分泌医师协会(AACE)指南,糖尿病的血糖控制法则,HbA1c 9.0%,或,两种药物联合治疗,三种药物联合治疗,胰岛素其他药物,GLP-1 RA,DPP4-i,考来维仑,AG-i,SGLT-2*,基础胰岛素,SU/GLN,若治疗3个月后，HbA1c未达标，则开始胰岛素强化治疗,TZD,溴隐亭速释片,三种药物联合治疗*,二甲双胍或其他一线药物,二线药物,+,胰岛素强化治疗,*药物按推荐使用级别排序*基于3期临床研究数据,GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN,肠促胰素类似物受体激动剂DPP-4抑制剂胰苷酶抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物噻唑烷二酮类磺脲类/Glinide,生活干预 (包括使用药物干预降低体重),无症状,有症状,2012 ADA/EASD共识：在低血糖风险较高时的药物选择,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,DPP-4抑制剂,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,起始单药治疗,两药联合治疗,三药联合治疗,更复杂的胰岛素治疗方案,2012 ADA/EASD共识：在更需要考虑控制体重时的药物选择,DPP-4抑制剂,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,起始单药治疗,两药联合治疗,三药联合治疗,更复杂的胰岛素治疗方案,DPP-4抑制剂降糖疗效与现有药物相似不增加体重，低血糖发生风险低,一项meta分析，纳入了1950-2010年间27项非胰岛素降糖药物联合二甲双胍的RCT研究（n=11,198），结果表明各类药物降糖疗效总体相似，DPP-4抑制剂不增加体重，低血糖发生风险低,Phung OJ, JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8,所有药物,磺脲类,格列奈类,TZDs,AGIs,DPP-4抑制剂,GLP-1类似物,HbA1c变化（%）,HbA1c达标,体重变化（kg）,总体低血糖,安全性：西格列汀比磺脲更好2型糖尿病伴中重度肾功能不全患者,一项为期54周在426名2型糖尿病伴中重度肾功能不全患者中开展的研究显示5,d：,一项为期54周在426名2型糖尿病伴中重度肾功能不全患者中开展的研究显示5,d：,组间差异 -1.8kgP0.001,低血糖发生率低,不增加体重,P=0.001,Diabetes care; v:36 i:5 p:1067-73; 5/2013,安全性：西格列汀比磺脲更好2型糖尿病伴终末期肾衰患者,一项为期54周在129名2型糖尿病伴终末期肾衰患者中开展的研究显示6,e：,一项为期54周在129名2型糖尿病伴终末期肾衰患者中开展的研究显示6,e：,组间差异 -7.8%(95% CI -17.1, -1.9),组间差异 -1.0kg(95% CI -2.8, 0.9),低血糖发生率低,不增加体重,American Journal of Kidney Diseases; v:61 i:4 p:579-87; 4/2013,强效降糖必须平衡降糖风险,降糖作用,低血糖风险,体重增加,心血管风险,对细胞数量及功能影响,UKPDS研究：尽管开展了药物治疗，2型糖尿病依然恶化进展,并发症持续增加,UKPSD 16. Diabetes, 1995;44:1249-1258.,HbA1c持续上升,NGT = 正常葡萄糖耐量 IGT =葡萄糖耐量降低 T2DM = 2型糖尿病,0,50,250,NGT,AIR(mU/ml),150,100,200,*,*,IGT,T2DM,总时间效应P 0.0001,-细胞功能(急性胰岛素反应 (AIR),0.0,0.5,2.5,NGT,M-Low,1.5,1.0,2.0,IGT,T2DM,总时间效应P 0.001,胰岛素敏感性 (钳夹试验),已经存在胰岛素抵抗,Pima 印第安人,细胞功能异常是2型糖尿病发展不可或缺的因素,*,N=17例 Pima印第安人，从NFT至IGT降低甚至2型糖尿病。 M-降低 =胰岛素刺激的葡萄糖移去l. *P0.05, *P0.01。Weyer C et al. J Clin Invest. 1999;104:787794.,肠促胰素类药物与胰岛素促泌剂的区别,1）许曼音主编，糖尿病学，上海科学技术出版社，2008年，第4版 2)Meece J. Curr Med Res Opin. 2007, 23(4):933-44,西格列汀促进恢复胰岛形态结构,动物体内研究显示：西格列汀促进胰岛、细胞比例恢复，胰岛形态恢复正常，而格列吡嗪无此作用,James Mu, European Journal of Pharmacology2009;623:148-154.,糖尿病对照组,胰岛切面用抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色,非糖尿病对照组,西格列汀治疗组,格列吡嗪治疗组,西格列汀改善细胞对葡萄糖反应性单药治疗荟萃分析,200,400,600,800,1000,1200,1400,160,180,200,220,240,260,葡萄糖浓度 (mg/dL),胰岛素分泌速率 (pmol/min),Baseline,End-Treatment,Baseline,End-Treatment,西格列汀 100 mg q.d,安慰剂,Influence of Measures of Beta Cell Function on Efficacy of Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes pooled analysis of data from 4 phase III placebo controlled studies of Sitagliptin 100 mg monotherapy, involving 1691 patients. Poster by Harvey L. Katzeff et al. at ADA 2008.,曲线斜率：s = 静态组件，描述了葡萄糖浓度与胰岛素分泌之间的关系,荟萃分析：西格列汀改善细胞功能标记物,Am J Med Sci, 2009;337(5):321328,Homeostasis model assessment of cell (HOMA-B) sitagliptin versus placebo,Proinsulin/insulin ratio (PI/IR) sitagliptin versus placebo,24周联合格列吡酮治疗,24周二甲双胍联合治疗研究,24周单药安慰剂对照研究,18周单药安慰剂对照研究,18周单药安慰剂对照研究,24周单药安慰剂对照研究,24周二甲双胍联合治疗研究,24周联合格列吡酮治疗,24周格列美脲联合对照治疗,24周格列美脲联合对照治疗,二甲双胍起始联合治疗研究,二甲双胍起始联合治疗研究,30周联合二甲双胍治疗研究,30周联合二甲双胍治疗研究,18周联合二甲双胍对比罗格列酮,18周联合二甲双胍对比罗格列酮,12周日本单药安慰剂对照研究,24周单药不同剂量研究,21周单药不同剂量研究,强效降糖必须平衡降糖风险,降糖作用,低血糖风险,体重增加,心血管风险,对细胞数量及功能影响,Meinert et al. Diabetes. 1970;19 (Suppl 2):789-830),Placebo,Tolbutamide甲苯磺丁脲,Insulin Variable,Insulin Standard,CUMULATIVE MORTALITY RATE,YEARS OF FOLLOW-UP,0,5,10,15,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Part B. Cardiovascular Causes,UGDP引发关注：磺脲类和心血管事件的关系,不同促泌剂治疗的死亡率和心血管风险,对于未发生MI的患者，接受不同磺脲类药物治疗的危险比相似对于曾发生MI的患者，接受格列美脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲的风险比有统计学意义的增加,1997年至2006年接受胰岛素促泌剂或二甲双胍单药治疗的丹麦患者，评估这些患者的心血管结局75,354名患者的倾向评分匹配，包括6,448名曾发生心梗的患者,MI=心梗Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1900-1908.,汇总分析：西格列汀心血管事件发生率低于磺脲类药物,回顾性心血管事件的汇总分析数据来自3个西格列汀与磺脲（格列吡嗪/格列美脲）比较的随机双盲临床试验,发生率差异 (95% CI) = -0.9 (-1.6, -0.5) 危险比= 0.00 (0.00, 0.31),发生率差异 (95% CI) = -0.4 (-0.9, -0.1 ) 危险比= 0.00 (0.00, 0.81),/IDF_Conference/QR_Code_PDF/Mace.pdf,入选标准：比较DPP-4抑制剂单药与其他非DPP-4抑制剂口服降糖药的随机临床研究，随访时间大于24周，报道DPP-4抑制剂的心血管事件。,汇总分析：DPP-4抑制剂不会增加心血管风险,2012 DPP-4抑制剂心血管风险荟萃分析,American journal of cardiology; 110 (6):826-833; 9/15/2012,汇总分析：西格列汀的潜在心血管获益更大,入选标准：比较DPP-4抑制剂单药与其他非DPP-4抑制剂口服降糖药的随机临床研究，随访时间大于24周，报道DPP-4抑制剂的心血管事件。,2012 DPP-4抑制剂心血管风险荟萃分析,American journal of cardiology; 110 (6):826-833; 9/15/2012,西格列汀总体心血管不良事件发生率低,对19项西格列汀的RCT研究数据进行安全性汇总分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者5429例，接受安慰剂或活性对照药物患者4817例。结果发现，西格列汀组心血管不良事件发生率低，急性心梗、冠心病和心肌缺血风险低于对照,Williams-Herman D. BMC Endocr Disord. 2010;10:7,动物实验：西格列汀减少斑块炎症反应，增加斑块稳定性,西格列汀减少斑块内巨噬细胞浸润及MMP-9水平,Apoe/小鼠高脂餐喂养，给予西格列汀或安慰剂治疗12周,Diabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2582-5,主动脉根部,主动脉根部,主动脉弓,主动脉弓,西格列汀增加斑块胶原蛋白含量超过2倍,Diabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2582-5,动物实验：西格列汀减少斑块炎症反应，增加斑块稳定性,主动脉根部,主动脉弓,体外试验：GLP-1减少趋化因子介导的单核细胞迁移，抑制MMP-9释放,动物实验：西格列汀改善心肾功能,西格列汀组心率降低，搏出量增加,频率诱导的心衰猪模型，在第1周末开始给予西格列汀治疗（3周），给予外源性BNP输注，评估心肾功能,European Journal of Heart Failure (2012) 14, 1421,*P 0.01, significant difference between the two groups. Placebo, n6; sitagliptin, n6,治疗3周后，对照组GFR降低，西格列汀组不变,European Journal of Heart Failure (2012) 14, 1421,动物实验：西格列汀改善心肾功能,给予外源性BNP输注，西格列汀组左室收缩力提高，心室-动脉联合、收缩效率提高,*P0.05 compared with baseline; *P0.01 compared with baseline, *P0.001 compared with baseline. Placebo, n6 and sitagliptin,N6.,一项前瞻性研究显示西格列汀能提高左心室整体功能（射血分数EF）,Read, P.A et al. Circ. Cardiovasc.Imaging .2010;3, 195201.,对照组恢复后EF较基线时有统计学差异(55.5%+/-7.7% versus 60.1%+/-5.9%; P0.005), 提示出现了缺血后心肌功能异常（心肌顿抑），而西格列汀组心功能恢复正常。,西格列汀组较对照组，左室EF显著性增高 *p0.01+无显著性差异（西格列汀组和对照组比较）,在冠状动脉疾病的患者上进行的一项前瞻性研究显示西格列汀能提高多巴酚丁胺负荷试验中左心室整体功能（射血分数EF）,西格列汀治疗改善心血管危险因素改善T2DM的脂蛋白水平,交叉研究，西格列汀(100mg/d)或安慰剂治疗6周,空腹,餐后,*,*,*,*,ns,ns,*,*,*,*,*,Tremblay, S. et al. Diabetes Obes Metab; 2011.,对象：日本17位T2DM患者，收缩压130mmHg或舒张压 80mmHg药物：西格列汀 50mg qd 时间：6个月,西格列汀轻度改善2型糖尿病患者收缩压,Ogawa S et al. Tohoku J Exp Med. 2011;223(2):133-5,基线SBP：130.413.9mmHg；6个月时SBP 119.79.4mmHgDBP基本不变,DPP-4抑制剂心血管保护的潜在机制,Mannucci E, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(5):715-721.,DPP-4抑制剂通过GLP-1途径及SDF-1 (基质细胞衍生因子) 途径产生心血管保护的作用,DPP-4抑制剂,GLP-1水平增加,SDF 1水平增加,改善内皮功能,内皮依赖性血管舒张,内皮细胞活力改善,改善对血管内损伤的修复,内皮前体细胞增加,改善血脂,血压降低,2型糖尿病中血糖降低,动脉粥样硬化减少,预防心肌缺血,改善心脏功能,心血管事件降低,DPP-4抑制剂心血管获益的潜在机制: SDF-1,Gilbert RE. J Diabetes. 2013. doi:10.1111/1753-0407.12053.,组织缺血 (O2较低),HIF-1,SDF-1,其他作用：DPP-4抑制剂可能降低骨折风险,Twenty-eight trials enrolling 11,880 and 9,175 patients for DPP-4 inhibitors andcomparators, respectively, were inclu