抗精神失常

癫痫的分类作用：中枢抑制作用抗癫痫药的结构类型典型药物,第二节 抗癫痫药,巴比妥类氢化嘧啶二酮类乙内酰胺类垩唑酮类丁二酰亚胺类,环内酰脲类,一、苯妥英钠 sodium phenytoin,一）化学名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,二）理化性质,1、苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂 钠盐注射剂不能和酸性药物配伍使用钠盐水溶液不能与空气长时间接触 2、碱性溶液中水解，放出氨气应制成粉针剂，用前临时配制3、成盐反应与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色。 苯妥英钠水溶液与二氯化汞试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。,三）体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢 主要代谢产物无活性的5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲约20%以原形由尿排出治疗指数低,治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药但对小发作无效。,四）作用,二、卡马西平 carbamazepine,一）结构特点2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。具有尿素的结构,三）理化性质1、结构为一个大的共轭体系，乙醇溶液在一定波长下有最大吸收。2、光照条件下形成二聚体和10，11-环氧化物（图），变成橙黄色。避光保存。3、片剂在潮湿环境中硬化（二水合物），溶解，吸收，药效。干燥保存。,四）代谢在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出，一部分自粪便排出 10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性诱导肝药酶，联合用药,五） 作用,口服从胃肠道吸收由于水溶性差，故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作,相关药物,10位引入羰基，得到奥卡西平(oxcarbozepine)奥卡西平的耐受性更好,六)合成,二、卤加比 halogabide,一) 化学命名,4-（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基氨基丁酰胺,二）结构特点： 载体联结前药。二苯基甲叉基增加药物的脂溶性，更易通过血脑屏障进入中枢神经系统。,前药： 前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。,三）作用,作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果口服吸收迅速,四）生物转化过程,内容小结,1，苯妥英钠2，卡马西平3，前药,抗精神失常药 Psychotherapeutic Drugs,精神失常，又称精神障碍。,发展历史,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药,1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，为94年全球最畅销药品第二名1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1961年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的,又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药不影响意识 -控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状,第三节 抗精神病药 antipsychotics,抗精神病药,具有不同程度的镇静作用 同时具有药物选择性对抗和治疗作用不产生成瘾性,药物作用特点,作用机制,精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,按化学结构分类：按作用分类：,分类,典型药物 氯丙嗪 、氯氮平,（一）氯丙嗪,结构及命名理化性质体内代谢优势构象结构修饰及改造,一）结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,1、还原性：吩噻嗪母环，易被氧化,变色，变质 注射剂的抗氧化：用抗氧剂,二）理化性质,注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等,2、光化毒反应,如何避免光化毒反应？,3、 鉴别反应：,a, 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,与三氯化铁试液作用显稳定的红色,b, 苦味酸盐结晶 （mp.175179）,三）体内代谢,在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,代谢过程,侧链去N-甲基侧链的氧化,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,四）优势构象：顺式,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,2位的氯原子的作用,引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于 含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用,四）结构修饰和改造,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,氟奋乃静的长效药物,侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯前药 改变脂溶性，延长作用时间 供肌注 适用于拒服药、以及需 长期治疗的患者,吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用 -CH=CH-, -CH2CH2-， -CH2O-, -CH2S-, -CH2N-等取代,仍有抗精神病作用，有的成为抗抑郁药。母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。,氯普噻吨Chlorprothixene,泰尔登,结构特点,有双键 存在几何异构体顺式（）和反式（） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍,解释,顺式异构体 与 多巴胺分子 部分重叠,作用,与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症,结构改造-泰尔登类似物,珠氯噻醇,氟哌噻吨,二）氯氮平Clozapine,氯扎平,一）结构特点,属二苯并氮杂卓类抗精神病药,二）作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻 ，非经典的药物对其它药物治疗无效的病人也可能有效,三）作用靶点,阻断多巴胺受体的作用，弱 对中枢神经系统的多种受体有作用,四）治疗毒性（由代谢物引起）,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物，引起毒性使用时需监测白细胞数量,五）药物代谢,口服吸收好， 肝脏首过代谢 生物利用度 50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出,六）构效关系,集中2，5，8位 的 取代得到一系列常用 药物,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,抗精神病药的研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,丁酰苯类： 在研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。用于临床的药物主要有：,自学内容,二苯丁基哌啶类：对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。例如五氟利多（Penfluridol）、匹莫齐特（Pimozide）、氟司必林（Fluspirilene）等。为长效抗精神病药。,苯酰胺类：舒必利（Sulpiride）、硫必利（Tiapride）具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。,内容小结,1、重点药物盐酸氯丙嗪 （结构、命名、性质、代谢、活性构象）氯氮平（结构、特点、代谢毒性）2、其它抗精神病药物（自学）,第四节抗抑郁药,Antidepressants,抑郁症属精神失常的一种,表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状,第四节抗抑郁药 Antidepressants,发病率逐年增高,抑郁症患者都是天才，像打碎自己脑壳的海明威和川端康成,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药分类,按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）,主要内容盐酸丙咪嗪氟西汀SNRI类抗抑郁药：文法拉辛,盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,结构与化学名,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺 盐酸盐3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloride,发现,1940s 合成的二苄亚胺化合物之一动物试验 -作镇静的临床试验 临床观察，发现对抑郁症病人有效 以后被用作抗抑郁药,稳定性,本品固体及水溶液稳定 加速试验中发生降解,代谢途径,在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪(地西帕明） Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,作用,本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿,氟西汀,Fluoxetine百忧解,结构与化学名,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl) phenoxy benzenepropanamine,立体结构和代谢,含手性碳原子 用外消旋体， S体的活性较强 本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除 在体内S体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 与三环类抗抑郁药相比疗效相当 较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,同类药物,结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似，临床用途和氟西汀类似尚未见该类药物构效关系的研究,SNRI类抗抑郁药,对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛(venlafaxine)，P41,第五节 镇痛药 Analgesics,疼痛,剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克,作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状,镇痛药,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等锐痛，作用强,缺点：麻醉性镇痛药,（Narcotic Analgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻）,珍爱生命，拒绝毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡,作用分类,阿片受体激动剂 阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂） 阿片受体拮抗剂,来源分类,阿片生物碱类：吗啡合成镇痛药：哌替啶半合成镇痛药：埃托啡内源性阿片样肽类,比较:解热镇痛药与镇痛药,作用部位 外周 中枢作用靶点 环氧合酶 阿片受体不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性,一、阿片生物碱类,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,结构特征：1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，,性质：,1、酸碱两性,2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒性大的双吗啡或称伪吗啡,如何防止吗啡注射液的氧化？,3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。,4、生物碱反应：吗啡与生物碱显色剂甲醛硫酸试液反应即显紫堇色；与钼硫酸试液反应显紫色，继变为蓝色，最后变为棕绿色。,5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。,作用：吗啡为阿片受体强激动剂，镇痛作用强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。需按国家颁布的麻醉药品管理条例管理。,二、半合成镇痛药,吗啡结构中官能团的改变：,1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用,2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、毒性大大,3）氧化：,双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用，成瘾性,4）引入C14位羟基，作用。如双氢吗啡酮引入C14位羟基，得到羟基吗啡酮，作用 ，成瘾性不增加。,5）N上甲基被取代：,6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡,1000倍 1.2万倍 20-30倍，部分激动剂 成瘾性,三、全合成镇痛药,1）吗啡烃类,吗啡结构中基本骨架的改变-得到四个结构类型,2）苯吗喃类,部分激动剂 作用 型受体 大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用 用于镇痛 效力为Morphine三分之一为Pethidine的三倍 副作用小，成瘾性小,喷他佐辛Pentazocine,镇痛新,3）哌啶类,盐酸哌替啶作用，成瘾性,4）氨基酮类,盐酸美沙酮,为阿片受体激动剂 镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体 适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用成瘾性小-脱瘾疗法,盐酸哌替啶,Pethidine Hydrochloride杜冷丁（Dolantin）,结构和命名,1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1-Methyl-4-phenyl-4-piperidine- carboxylic acid ethyl ester hydrochloride,发现,先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床,理化性质,水解性 （酯）在酸催化下 易水解 在pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,合成,肝脏代谢,主要代谢方式-水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄,阿片受体 激动剂 用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少,起效快，作用时间短 常用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小 具有解痉作用 口服效果较吗啡好,作用及特点,四、内源性镇痛物质,镇痛药,阿片受体,内源性镇痛物质,脑啡肽,74年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用,现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床,五、阿片受体模型,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方,共同的结构特征为：,三点结合的假想受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有哌啶或类似于哌啶的空间结构，烃基突出于平面的前方,强效镇痛药激动剂、拮抗剂、激动拮抗剂内啡肽类的作用,解释？,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药阿片受体和受体亚型的发现新的靶点,目前一些受体激动剂如镇痛新，由于其对受体结合选择性不高，在与受体结合的同时，也能与受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药,1.寻找专属性的受体激动 P47 表2-18,2. 提高对受体亚型的选择性,发现受体具有可能微小差别的二种亚型1和2 1受体为纯镇痛受体 2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,3. 新镇痛靶点的研究,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点 可望新型无成瘾性的镇痛药减少阿片类的用量和副反应,内容小结,1，镇痛药的分类2，吗啡的结构改造和修饰3，半合成镇痛药的结构类型和代表药物4，三点结合学说5，典型药物：吗啡、哌替啶,提高中枢神经系统功能的药物,作用部位：大脑、延脑和脊髓 有一定程度的选择性,剂量 ，作用强度 ，作用范围 ，选择性 ,第六节中枢兴奋药 Central Stimulants,使用时应注意,用量过大时,强烈的兴奋导致惊厥 过度抑制,危及生命 必须细心观察病人用药后的反应，注意控制用量,分类：依作用部位分类,1，兴奋大脑皮层的药物(精神兴奋药) 咖啡因、哌醋甲酯等2，兴奋延髓呼吸中枢 尼可刹米、洛贝林等3，促进大脑功能恢复的药物 吡拉西坦、甲氯芬酯等,按照化学结构及来源分类,生物碱类：咖啡因酰胺类衍生物：吡拉西坦苯乙胺类 其它类,主要学习内容,1，咖啡因2，吡拉西坦,咖啡因Caffeine,三甲基黄嘌呤,1，3，7-三甲基-3，7-二氢-1H - 嘌呤 -2，6-二酮一水合物,制备,存在于咖啡豆及茶叶中 早年从植物中提取 现多采用全合成方法制备,一杯茶50mg 咖啡因,全合成路线,1, 嘧啶环,2, 嘌呤环,半合成方法,茶碱的甲基化,咖啡因,理化性质,1，碱性2，水解开环3，鉴别反应,碱性,极弱，pKa(HB+) 0.6与强酸不能形成稳定的盐如盐酸、氢溴酸Caffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解