自身免疫性疾病-医学免疫学-3

,医学免疫学,自身免疫性疾病,Back,一、概述,Autoimmunity:免疫系统对自身产生的免疫应答，正常情况下不对机体产生伤害。正常生理活动生理意义本质自身免疫应答,医学免疫学,2. Autoimmune disease病理性疾病状态本质自身免疫应答机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，造成自身组织细胞损伤和功能障碍，导致疾病状态.,天然抗体与病理性自身抗体 天然自身抗体 病理性自身抗体 其产生不依赖于外源性抗原的刺激 受抗原刺激形成 多为IgM类，偶见 IgG、IgA类 多为IgG类 具有广泛的交叉反应性 特异性强 低亲和性 高亲和性 参与清除降解的自身抗原及衰老细胞 引起自身免疫病,医学免疫学,3. 自身免疫病基本特征自身抗体，Self-T自身抗体，Self-T造成组织损伤或功能障碍病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关反复发作、慢性迁移女性多见遗传,医学免疫学,4. 自身免疫病分类器官特异IDDM、MS器官非特异 SLE、RA,医学免疫学,医学免疫学,二、自身免疫病的免疫损伤机制,1、细胞膜的自身抗体引起细胞破坏性自身免疫病2、细胞表面受体自身抗体引起的自身免疫病3、细胞外成分自身抗体引起的自身免疫病4、自身抗体免疫复合物引起的自身免疫病5.自身反应性T淋巴细胞引起的自身免疫病,II 型超敏反应所致的自身免疫病（1，2，3)1.细胞膜的自身抗体（IgM、IgG）启动自身免疫性溶血性贫血血小板减少性紫癜新生儿溶血,医学免疫学,医学免疫学,自身免疫性溶血性贫血,ADCC、CDC、M，嗜中性粒细胞,+ 自身抗体（IgG、IgM）,组织损伤,医学免疫学,医学免疫学,新生儿溶血,医学免疫学,2.细胞表面受体自身抗体引起Graves病重症肌无力糖尿病,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,重症肌无力*抗乙酰胆碱受体抗体,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,Graves disease（抗TSH-R抗体）,医学免疫学,拮抗剂样高血糖、糖尿病抗insulin受体 抗体激动剂样低血糖,3.细胞外成分自身抗体引起肺出血肾炎综合症,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,肺肾综合症* 抗基底膜（肾、肺）IV 型胶原抗体,医学免疫学,4. 自身抗体免疫复合物所致的自身免疫病 * III 型超敏反应,（1）SLE好发于青年女性（与雌激素有关）累及多个组织器官：皮肤、关节、心血管、肾、肝、脑、浆膜、血 细胞T细胞B细胞异常活化高滴度自身抗体：ANA（抗DNA、RNA、RNP、组蛋白等）特异性不高 抗 ds-DNA抗体：特异性高，敏感性高 抗Sm抗体： 特异性高，阳性率低 循环免疫复合物，补体消耗 Th1/Th2平衡失调、细胞因子网络失衡凋亡异常,医学免疫学,IC沉积,C3a、C5b、C3b,肥大/嗜硷 中性血小板 细胞 粒细胞,水肿 组织损伤 缺血、出血 水肿,IC病,医学免疫学,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,医学免疫学,（2）RA,(2) RA,医学免疫学,5. 自身反应性T细胞所致的自身免疫病 * IV 型超敏反应,MS(多发性硬化）Th1、Tc、MBPEAEIDDM（胰岛素依赖型糖尿病）Tc细胞,多发性硬化（multiple sclerosis, MS） 中枢神经系统脱髓鞘病变 致病性自身抗原：髓磷脂碱性蛋白（myelin basic protein, MBP） 外周血及脑组织中存在致病性T细胞克隆：识别MBP 致病性T细胞克隆：Th1型：IL-2、IFN-、TNF Th细胞、巨噬细胞浸润性炎症，神经髓鞘细胞死亡,医学免疫学,医学免疫学,医学免疫学,胰岛素依赖性糖尿病 常发生于青少年，有家族遗传倾向 Th1细胞参加发病，可从病人体内分离出致病性T细胞 致病性T细胞大量分泌IFN-，使细胞异常表达MHC-II分子 CD4+T细胞及CD8+T细胞浸润 IFN-、TNF、CTL造成细胞破坏 动物模型 NOD鼠 致病性抗原决定簇：HSP65 致病性T细胞：HSP65反应性T细胞 T细胞疫苗：可抑制对胰岛细胞的损伤,医学免疫学,桥本甲状腺炎：自身免疫性甲状腺炎 血清中存在抗甲状腺球蛋白抗体 ：无致病性，有诊断价值抗甲状腺过氧化物酶抗体 致病因素：识别甲状腺细胞表面过氧化物酶的自身反应性T细胞 甲状腺病灶组织大量T细胞浸润 大量甲状腺细胞被杀伤 组织炎症、肿大、纤维化、硬化 分泌的T3、T4显著减少,医学免疫学,医学免疫学,三、自身免疫病的致病因素（机制）,抗原因素隐蔽抗原释放自身抗原改变微生物：分子模拟共同抗原交叉反应链球菌肾、心,2. 免疫系统方面的因素MHC-II分子的异常表达免疫忽视的打破调节性T细胞的功能失常 AICD发生障碍淋巴细胞的多克隆激活表位扩展,医学免疫学,医学免疫学,FasLFas异常,自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）FasL-Fas缺陷 自身免疫病 SLEFasL表达，破坏细胞 IDDM MS,医学免疫学,多克隆旁路激活,医学免疫学,决定簇扩展（determinants spreading） T细胞先后对数种epitope产生级联应答优势决定基隐蔽决定基抗原扩展,医学免疫学,HLA-DR3重症肌无力、SLEHLA-DR4类风关、IDDMHLA-B27强直性脊柱炎,3. 遗传方面的因素HLA等位基因与疾病相关性,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,与自身免疫病发生相关的其他基因 C1q, C4基因缺陷：SLE DNA酶基因缺陷：SLE 突变的 CTLA-4：糖尿病等性别,医学免疫学,医学免疫学,四