小肠克罗恩病诊断与治疗

小肠克罗恩病的治疗 Treatment in Crohns disease,美国纽约西奈山(Mt.Sinai)医院1932 Burrill Crohn,历史回顾 肉芽肿性小肠炎 意大利 Morgagni (1761) (granulomatous enteritis) 区域性或末端回肠炎 苏格兰 Dr.Dalziel (regional or terminal ileitis) (Br Med J1861 2:1068) 克罗恩病 (Crohns disease) 美国 B.B.Crohn (JAMA 1923,99:1323),Kornbluth A, et al. In: Sleiserger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver disease 2001;P.1708-1734,小肠克罗恩病的特点,Sachar DB, et al. J Clin Gastroenterol 1990;12(6):643褚行琦,等.中国肛肠病杂志 2003;23(2):29-30,诊断延误数月(年):症状不显明/不典型,肠道症状可因肠外症状而被掩盖;不论任何年龄,尤其是年青者,反复发作进食后腹痛,大便习惯改变,间歇或持续腹泻(便血),均应疑及本病;如有右下腹痛、压痛与包块,强烈支持本病诊断;体重很常见;不可解释的症状: 关节痛 肛周疾病 发热 儿童发育停滞 贫血,Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745,克罗恩病的诊断,WHO标准,包括:非连续性或区域性肠道病变;肠粘膜呈铺路卵石样表现或有纵行溃疡;全层性炎症性肠道病变,伴有肿块或狭窄;结节病样非干酪肉芽肿;裂沟或瘘管;肛门病变:难治性溃疡、肛瘘或肛裂。 疑诊：具备 确诊：A.具备+中任一项 B. 具备+中任何二项,变数 天数 总 数 倍增因子 得分数2) 1 2 3 4 5 6 71. 水样或稀便次数 22. 腹痛(0=无,1=轻,2=中,3=重) 53. 全身情况(0=好,1=较差,2=很差,3=极差) 74. 其它情况(有一项加1)3） 205. 腹泻要服苯乙哌啶/鸦片类(0=无,1=有) 306. 腹部肿块(0=无,2=可疑,5=有) 107. 血球压积 男:47-HCT,女: 42-HCT 68. 体重(低于或高于标准体重百分数) 1 CDAI总记分,克罗恩病活动性指数1) Crohns disease activity index,CDAI,1) Best WR, et al . Gastroenterol 1976;70:439-444。2)计算方法：每个变量所得分数乘以倍增因子,然后将8个变量乘积相加得总分。总分150为活动,450为重症患者。体重=100(1-体重/标准体重)。低于标准体重为正值,超过标准体重为负值。3)其它情况指：关节炎/关节痛、虹膜炎/色素膜炎、结节红斑/坏疽性脓皮病、鹅口疮性溃疡/肛裂/肛瘘、脓肿/其它与肠道有关瘘管、过去一周体温(37.8C)。,鉴别诊断(differential diagnosis),急性发作 阑尾炎 雅尔森肠炎 弯曲菌 回盲部TB、 回肠集合淋巴结增生慢性化 小肠淋巴瘤 嗜酸细胞胃肠炎 放射性肠炎 消化性溃疡 倒灌性回肠炎,Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745,CD的危险性,极高的手术需求手术后病情继续进展，容易多次复发多种并发症：瘘管，梗阻，穿孔，肠道外表现生活质量低下失业率和致残率较高,治疗目的,诱导缓解 维持缓解 减少并发症 改善生活质量 心理鼓励,克罗恩病(CD)传统治疗,传统治疗手段包括：氨基水杨酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奥沙拉秦)糖皮质激素(泼尼松;甲泼尼松龙;氢化可的松;布地奈德)免疫抑制剂(硫唑嘌呤;6-巯基嘌呤;甲氨蝶呤)营养治疗手术治疗,内科治疗原则,区分不同病情 轻的可用口服药,重的应静脉给药。治疗应按顺序进行 确诊后,先控制症状,使病情稳定,然后维持缓解,防止复发。参照以往用药的疗效与耐受性根据不同病变部位,区别对待,Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39,内科治疗,Hanauer SB. N Engl J Med 1996;334(13):841-48,药物治疗 Drug therapy营养治疗 Nutritional therapy支持治疗 Supportive therapies新疗法 Future therapy,皮质类固醇,轻者用氨基水杨酸盐 无效泼尼松 prednisone中度以上患者开始时4060mg/天,直至症状完全消失递减剂量,强调个体化,每710天减5mg 减到20mg/天时,每周减2.5mg,直至完全撤药 减药中,如症状复发,迅速恢复前一次用药量,控制症状后,以更慢速度递减。,Hanauer SB, Peppereorn MA. In: Kirsner JB (ed.) Inflammatory Bowel Disease 2000; P.557-577,Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79,递减速度往往与症状改善快慢有关,对类固醇起反应快的患者,递减也可较快需要类固醇治疗的患者,以氨基水杨酸维持治疗一般无效类固醇递减失败者,无论是否续用氨基水杨酸盐,均应视为“难治性”病例,Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79,克罗恩病: 激素治疗长期预后不佳,*30 d after initiating corticosteroid therapy,短期预后*(n=74),1年后预后(n=74),激素依赖 30%(n=22),持续有效 32%(n=24),手术 38%(n=28),Faubion W. Gastroenterology. 2001;121:255.,完全缓解 58%(n=43),部分缓解 26%(n=19),无反应 16%(n=12),激素不宜长期使用。慢性活动性激素依赖性CD(或UC)应予以AZA (2.0-3.0 mgkg-1d-1)或6-MP(1.0-1.5 mgkg-1d-1)治疗,可使激素停用或减少激素用量，或者与英夫利昔联合应用(A级)。,Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39,如果传统的一线疗法未能获得完全缓解，则应加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤/英夫利西注射疗法。,Egan LJ, Sandborn WJ. Gastroenterol 2004;126(6):1574-1521,AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或6-MP (0.75-1.5mg/kg/d)维持缓解有效,鉴于其可能的毒性作用,保留为二线疗法(A级)。,Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16,治疗6个月药效产生(3-4月)后,持续0.5-2年用药量减一半 -白细胞总数4.0109/L 及中性白细胞1.5/ 109/L -轻度转氨酶（正常值上限2倍） -血小板计数120109/L 停药 -重大副作用 -白细胞总数3.0109/L -血小板计数正常值5倍 -其它重大不良反应,硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza),监测,全血细胞计数 第1月 每周1次 第2月 每2周1次 第3月起，每1-2月1次血沉、C-RP肝功 第1年 每3-4月1次 第2年起 每4-6月1次淀粉酶,免疫抑制剂的应用逐年增加,Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241.,免疫抑制剂治疗未能降低CD手术率,p=NS,Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241.,原因之一: 内镜复发和症状复发的分离现象,McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823.,20,40,80,100,0,60,复发率,术后时间（年）,影像学/内镜检查复发症状复发,目前临床上,治疗炎症性肠病存在的问题,诱导缓解不完全: 症状控制不彻底,炎症反复活动,反复发作,产生严重并发症缺乏制订合适的维持治疗方案 维持治疗剂量不足 维持治疗时间不够医患双方对临床依从性认识有待提高,夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3,炎症性肠病为何要进行维持治疗, 药物治疗 迄今尚不能彻底治愈炎症 手术治疗 - 全直结肠切除术后,可能使溃结不再复发 - 即使切除病变后,克罗恩病也会复发,Hanauer SB. Cecil Textbook of Medicine 20th ed.1996;P.707,712,克罗恩病患者复发率,进行维持缓解的临床试验表明, 1年复发率介于30-60;2年复发率为 40-70。,Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i16-i35Malchow H et al. Gastroenterol 1984;86:249-66Summers RW, et al. Gastroenterol 1979;77:847-69,克罗恩病第1次复发后就诊的患者,如果药物治疗已获缓解,第1次复发就诊时,美沙拉秦是治疗的选择之一,但疗效不肯定;如用全身作用的激素取得缓解患者,应考虑AZA治疗复发;使用小剂量5-ASA(2克/天,巴柳氮或奥沙拉秦)无效;英夫利昔维持治疗,Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i28,生物学制剂 Biological agents,英夫利西 (infliximab) 人鼠嵌合性单克隆抗体,可与TNF的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合,抑制TNF与受体结合,从而使TNF失去生物活性.在克罗恩病患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNF,经治疗后,血清中白介素6和C-反应蛋白的水平降低,Hanauer SB. Gastroenterol 2004;126(6):1582-1592,31,TNF-抗体中和的机制,van Deventer S. Gut. 1997; 40:443-48.Scallon BJ. Cytokine. 1995; 7:251-59.Feldman M. et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.,巨噬细胞或活化的T细胞,TNF受体,靶细胞,类克（英夫利昔单抗）,英夫利西单抗的其它作用机制,通过激活补体溶解产生TNF-a的细胞抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC),吞噬作用,2.ADCC,炎症性肠病好发于青年,青少年应用类克有高达88%的反应率(10周),临床反应的病例(%),Data on File. Centocor, Inc.,99/112,128/192,REACH,Data on File. Centocor, Inc.,REACH,临床反应的病例(%),青少年应用类克有良好的缓解率(54周),病例,16岁，男患，学生主诉：发热40余天现病史：患者无诱因出现发热，多于午后5时体温上升，最高约39，夜间8时下降至37-37.5，伴咳嗽，咳白痰、咽痛，经多种抗生素治疗后咳嗽咳痰好转，发热无变化，遂停药，其后咳嗽咳痰复发。病来觉乏力，腹部不适，排便由2次/日增加到4次/日，为黄色稀便，带鲜血，伴脐周痛，排便后腹痛缓解不明显，近3年有反复口腔溃疡，无关节痛等肠外表现,肠镜：回盲瓣散在斑点状充血，回盲瓣对侧可见2处糜烂灶，基本方向为纵行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升结肠纵性溃疡1.5X3.5cm，横结肠中段、乙状结肠、直肠粘膜散在口疮样糜烂，大小0.3X0.3cm，病变之间肠段粘膜正常,小肠胶囊镜：空肠中末段及回肠粘膜散在多处糜烂及浅溃疡，部分呈线状，呈纵行，大小约0.20.6cm，表面覆白苔，周围粘膜充血水肿，回肠末段尚可见淋巴滤泡增生,予类克300mg静点，当天晚上体温最高至37.3 ，腹痛腹泻消失，第二天体温降至正常，其后未再出现发热，至2周后复查未再出现发热 、腹痛、腹泻、便血，患者又进行第2次英夫利昔注射，注射后无明显不适，出院。现已经注射5次，于30周时行小肠胶囊镜及肠镜均提示小肠粘膜已修复，升结肠可见到溃疡瘢痕, 入院时 入院时 治疗2周后Hb(g/L) 109 116HCT(L/L) 0.32 0.36Alb(g/L) 37.6 39ESR(mmH2O ) 70 91(%) 5.7 3.92 (%) 13.8 10.1CRP(mg/dl) 4.98 0.2CDAI 评分 282 136,病例2,女，37岁，反复腹痛、发热15年，间断出现肠梗阻症状，已经确诊克罗恩病，在北京曾因肠梗阻结肠狭窄下2次支架，后脱落，近半年症状加重，口服激素、雷公藤等及静点激素无明显疗效。查体;左下腹包块6*7cm，B超提示左下腹肠管渗出、粘连，注意穿孔可能。入院时，CRP：96，ESR：45，给予英夫利昔单抗治疗，第二天患者腹痛完全缓解，体温降至正常，CRP下降至50，注射5天出院时CRP下降至15，两周后注射第二次英夫利昔时CRP及ESR均正常，体重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再发热，,英夫利昔快速缓解症状 (单次给药，第4周),Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035.Data on File, Centocor, Inc.,P0.001,P220）,逐步升级,逐步降级,布地奈德9mg/d或泼尼松40mg/d,0, 2, 6周时使用IFX AZA 2-2.5mg/kg-1d-1,AZA(激素依赖性患者);免疫调节剂失败,改用IFX,有复发时,重复使用IFX;如IFX无效,改用激素,SD方案,优点:起效快 生活质量改善快 适合于重症患者缺点:花费高 部分患者毋需SD方案 (过度治疗？),Katz JA.