伟素产品知识舒洛地特

伟素产品知识,张晓宏2009.,伟素 名称与性状,药品名称商品名：伟素 VESSEL DUE F 通用名：舒洛地特 Sulodexide化学名称：葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐,性状胶囊：砖红色软胶囊，内含白色至灰色微细颗粒的混悬物 注射剂：浅黄色或黄色澄明液体,伟素不仅仅是两种组成成份的简单组合，其出色的药效学表现主要是二者协同作用的结果。,分子量：9000d,伟素 组成成份,80 %,20 %,糖胺聚糖 (Glycosaminoglycans, GAG),GAG是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物 GAG与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子物质蛋白聚糖GAG广泛分布于人体及动物体内的各器官GAG是血管壁的主要组成成份GAG在体内的作用是多方面的,对于维持血管正常的生理功能至关重要,Members of the GAG family,Endogenous,肝素皮肤素乙酰肝素软骨素角质素,Exogenous,肝素低分子量肝素核心蛋白多糖舒洛地特,糖胺聚糖的生理功能,组成蛋白多糖(构成细胞外基质)软骨功能、关节液胚胎生长发育组织修复，增生血管粥样硬化对凝血的调节作用肾过滤,更安全的抗凝作用前纤维蛋白溶解作用抑制血小板的粘附和聚集降血脂作用血液流变学作用抗增生作用维持血管壁的选择通透性,伟素 血管壁糖胺聚糖,抗血栓,抗动脉粥样硬化,降低蛋白尿,具体作用机制：,药理活性：,双重抗血栓形成作用,舒洛地特,抑制循环中的凝血酶,抑制与纤维蛋白结合的凝血酶,伟素 抑制血小板的粘附和聚集,内皮细胞表面的负电荷使血小板不易粘附在血管壁上,伟素抑制TGF-b过度表达,减少肾小球硬化,伟素通过抑制蛋白激酶C的激活,从而抑制TGF-b的过度表达,伟素,伟素 抗增生的作用,S.D. 大鼠颈动脉内皮细胞：注射，21 天A: 伟素; B: 生理盐水,Park 1997 J. Korean Med Sci,A,B,伟素维持血管壁的选择性通透作用,伟素能够维持血管壁的选择性通透作用，防止不同高分子（如白蛋白、纤维蛋白原、脂蛋白）的常见的经血管渗漏； 大分子渗漏是动脉粥样硬化的早期症状，表现在肾脏病变就是蛋白尿。,GAG是血管的基本组成成分保存血管壁上的正常负电荷；抑制细胞增殖及随后发生的血管壁基底膜和细胞外基质功能丧失。,作用机制,细胞表面的蛋白多糖结构模式图蛋白多糖带负电荷，可以阻止血管内不同高分子（也带负电荷）渗漏,伟素 药代动力学的主要特点（口服给药）,生物利用度：40-60%；吸收迅速，2小时达到峰值浓度；分布容积大，且90%可快速被血管内皮选择性摄取；56%的伟素主要通过肾脏排泄，在72小时内基本完成；降解途径：去硫酸化，主要发生在静注3-4小时、口服2-3小时以后。,Milani Br J Clin Res 1992Busutti et al Eur J Clin Res 1991,Breccia A. et al. , Eur J Clin Res 1992,2种组成成份，药代学表现如同1种复合物,伟素 独特的剂量单位,LSU或LRU (脂酶单位或释放脂蛋白脂酶单位) ：在一定实验条件下给SD大鼠注射本品，心脏取血并离心，然后在血浆中加入脂性底物，室温下反应15分钟后，导致血浆 / 脂性底物系统吸收度 (D.O.) 值下降50 % 的本品的效价为1 脂酶单位（LSU = Lipasemic Unit）。,10 LSU=1 mg,伟素 用法用量,用法用量（说明书）： 胶囊：每次1粒，每天2次 ，避开三餐时间（如早上10点和晚上10点）。 注射剂：每天肌肉或静脉注射1支 (600 LSU/2 ml),研究文献中推荐的常规治疗方案：,伟素 专利,目前在美国和欧洲多个国家拥有多项专利：活性成份舒洛地特的研发专利；高纯度舒洛地特提取工艺专利；糖尿病肾病治疗专利；糖尿病视网膜病变治疗专利；慢性肾功能衰竭治疗专利；腹膜透析中应用的专利。,产品定位,伟素是具有内皮保护功能的抗血栓药,治疗领域,伟素耐受性良好、副作用少,多于4500名病人参与治疗多于3780名病人同时使用注射剂和胶囊多于600名病人使用注射剂多于250名病人使用胶囊仅1%病人反映有副作用（少于50人）且全部是轻微程度： 2例注射部位肿胀还有几例有疼痛和灼烧感 25例(0.5%)胃肠道副反应(一般为恶心和或呕吐和或上腹部痛) 7例(0.15%)皮肤反应,在临床试验中的副作用报告,在临床应用中的副作用报告,在大约5,000,000使用舒洛地特治疗的患者中,不到20例报告有上述相同类型的轻微副反应发生。,伟素 血管壁糖胺聚糖,治疗有血栓形成危险的血管疾病,修复和维持血管壁的生物完整性,治疗中风, TIA, 脑动脉病变, 周围动脉病变, 下肢静脉病变, 血管性视网膜病变, 糖尿病性血管病变, 糖尿病性肾脏病变,新发生的心肌梗塞,舒洛地特降低 1型和2型 糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,Di.N.A.S.研究简介,随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量寻找试验来自13个中心、总计223名 1型和2 型糖尿病患者，伴有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿随机分为4组：伟素500LSU组(每天2粒)、1000LSU组(每天4粒) 、2000LSU组(每天8粒)和安慰剂组，疗程4个月，并进行随后4个月的随访,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,2粒 /天，口服,跟踪观察,4 月,4 月,舒洛地特组：,安慰剂组：,跟踪观察,4 月,4 月,8粒 /天，口服,跟踪观察,4 月,4 月,治疗方案,粒 /天，口服,舒洛地特可明显减少尿蛋白的排泄,白蛋白排泄率（AER%）,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,白蛋白排泄率（AER）显著降低,1个月,2个月,3个月,4个月,Sulodexide 2粒,13%,15%,11%,30%,Sulodexide 4粒,25%,26%,27%,49%,Sulodexide 8粒,47%,57%,59%,74%,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,62%*,74%,Sulodexide 8粒,29%,49%,Sulodexide 4粒,2%,30%,Sulodexide 2粒,8个月,4个月,舒洛地特降低AER的效果是长期的,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,对1型和2型糖尿病的治疗效果是一致的,不同亚组(DM1&DM2)AER的降低比例：对照组vs治疗组,* p 0.05,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,对微量和大量蛋白尿的疗效一致,微量蛋白尿组,大量蛋白尿组,4个月,8个月,4个月,8个月,Sulodexide 2粒,30%,0%,35%*,20%,Sulodexide 4粒,50%*,25%,49%*,42%*,Sulodexide 8粒,74%*,65%*,74%*,62%*,* p 0.05; * p 0.01 vs. placebo,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,舒洛地特可以与ACEI类药物合用,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,眼血管疾病:网膜静脉阻塞糖尿病眼病,微循环受损,伟素 作用于糖尿病微循环,肾 眼,基膜,增厚GAG减少胶原蛋白增加电荷变化选择性蛋白尿微量-大量蛋白尿,增厚GAG减少胶原蛋白IV增加电荷变化血浆渗出：硬渗出物水肿,视网膜血管,GAG治疗糖尿病眼病的机制,糖尿病眼病是视网膜微循环受损的主要结果 糖尿病肾病和糖尿病眼病都可以认为是代谢途径的异常表达而影响到靶器官的结果，如内皮和基膜。 GAG治疗可以从多方面维持内皮和基膜的正常功能 GAG被证明可以有效治疗糖尿病肾病,适度抗凝,减少血管渗漏,维持视网膜毛细血管的正常通透性,血小板黏附聚集,纤维蛋白原血症,伟素活性,伟素对糖尿病眼病的作用,Flavia Rubbi,Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Rianimatorie e dei Trapianti Clinica Oculistica IIUniversit degli Studi di Bologna,伟素治疗糖尿病视网膜病变的疗效,30名I/II型糖尿病人600LSU(1支)肌注3星期，1000LSU口服13星期(2粒500LSUBid)分别在治疗前（T0），8周（T1） ，16周（T2）评估结果显示：伟素显著降低病人出血，IRMA，渗出物，提高视力。,t0,t2,黄斑部位渗出物变化,t0,t2,荧光素泄漏,t0,t2,眼球后极部位出血,伟素的治疗显示，它显著地降低了早期糖尿病眼病病人的硬渗出物，IRMA和出血，并且对动脉压和代谢无影响,伟素显示可以恢复I型和II型糖尿病人的视网膜内皮基膜的代谢和功能。,外周动脉阻塞性疾病（PAOD）,PAOD的分期,I期无症状II期 间歇性跛行III期 安静痛IV期营养不良性溃疡 Leriche-Fontaine分类,伟素治疗PAOD的药物作用机理,适度抗凝作用 前纤维蛋白溶解作用血液流变学作用内皮保护作用 抗血小板聚集作用,Peripheral arterial diseases,外周动脉阻塞性疾病PAOD1218名病人使用舒洛地特38个研究,伟素治疗外周阻塞性疾病的部分临床研究结果的Meta分析,Gaddi A. et al. J Int Med Res 1996,Gaddi A. et al.,Int Med Res, 1996,* p = 0,006 对比 t = 0,p = 0,009 S 对比 P,0,20,90,时间，天,无痛行走距离PFWD，米,*,375,350,325,300,275,250,225,200,175,150,伟素安慰剂,伟素组和安慰剂组患者无痛行走距离的平均值,治疗前后纤维蛋白原的平均值 (mg/dl) 及其 95% Cl,Gaddi A. et al.,Int Med Res, 1996,时间，天,95% IC,平均值,纤维蛋白原mg/dl,a,p 0,001 (组内, 对比t=o),b,p 0,01 (组间),400,375,350,325,300,275,250,0,安慰剂,伟素,70,a,b,SUAVIS,SUAVIS研究的动脉研究部分(SULODEXIDE ARTERIAL VENOUS ITALIAN STUDY),伟素治疗间歇性跛行 随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究S. Coccheri 及意大利协作组,伟素 相匹配安慰剂,肌注600 LSU/天，20天随后口服1000 LSU/天 6个月,双盲条件下,药物治疗方案,主要中止点,治疗结束时无痛行走距离是基线的2倍,次要中止点,最大行走距离增加到2倍无痛和最大行走距离的持续时间也延长到2倍,无痛行走 (PFWD) 和最大行走距离 (MWD) 增长到2倍的病人比例 (95%CI),ITT人群,pp人群,23.8%,9.1%,29.0%,6.5%,10.2%,26.2%,25.9%,6.3%,p=0.001,100,150,200,250,300,350,400,0,1,2,3,4,5,6,7,治疗时间（月）,伟素,安慰剂,无痛行走距离 PFWD,伟素组PFWD 平均增加了83.2 8.6 米(比基线增加+64.7%) 安慰剂组平均增加了36.7 6.2 米(比基线增加+29.9%),距离（米）,最大行走距离MWD,伟素组MWD平均增加了142.315.8米(比基线增加+76.0%)安慰剂组平均增加了54.58.4米(比基线增加+27.9%),p=0.001,距离（米）,治疗时间（月）,血浆纤维蛋白原,伟素组治疗结束后纤维蛋白原平均降低了31.9 8.8 mg/dl安慰剂组平均上升了30.2 10.0 mg/dl,p=0.001,研究总结,随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验286名PAOD病人，伟素组143名，安慰剂组143名600LSU（1支）肌注20天，1000 LSU口服6个月（2粒 500 LSU Bid）达到无痛行走治疗率，伟素组23.8%，安慰剂组9.1%，P=0.001无痛行走距离，伟素组增加了83.28.6米，安慰剂组增加了36.76.2米，P=0.001总行走距离，伟素组增加了142.3 15.8米，安慰剂组增加了54.58.4米，P 350 mg/dl)参数 因子VII抗原=临床GBS运动恢复=参数智力恢复=情感恢复=,统计学显著降低2个月治疗后 4个月治疗后,伟素,己酮可可碱,*,*,*,*,急性感染性多发性神经炎（吉兰-巴雷综合征，GBS）,伟素和己酮可可碱治疗血管性痴呆4个月及6个月神经心理评分(平均值 SEM),Sdx =46名伟素组, Ptx=40名己酮可可碱*对比t0，P 0.01,简易智力状态检查 MMSESdx 17.6 0.4 - 20 0.6Ptx 18 0.4 - 20 0.4,t 0,t 4,G.B.S. 评分运动恢复 Sdx 1.64 0.14