解热镇痛药2010整合

1,解热镇痛抗炎药,基础医学院药理学系 付 琴,antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,2,目的要求,掌握解热镇痛抗炎药的作用、作用机理。掌握阿司匹林的作用、用途、不良反应。了解其它解热镇痛抗炎药的作用特点。,3,医生，我感冒了，头痛，还在发烧，咳咳咳,吃点阿司匹林吧,病例一,阿司匹林0.5g,4,治疗：阿司匹林1.2g tid，连续服用12周， 嘱患者饭后服用，同时加用法莫替丁 20mg,tid,口服。 治疗一周后关节肿痛明显好转。,病例二：,女，55岁，患类风湿性关节炎半年。主要症状：半年前出现手指关节、肘关节肿胀、疼痛及僵硬感，伴乏力，多汗。,5,病例三：男，60岁，劳力性胸骨后压榨样疼痛，休息或或含服硝酸甘油后数分钟内缓解，诊断为冠心病心绞痛。,基础治疗药物： 阿司匹林75mg，qd，终生服用。 可明显减少急性冠脉事件的发生率和致死率。,6,Questions:,1、Why can aspirin be used in these diseases,2、Why has it difference in dose when aspirin be used in these diseases,Fever, headacheAtrophic arthritisCoronary heart disease,Fever, headache 0.5gAtrophic arthritis 1.2gCoronary heart disease 75mg,7,公元前，柳树汁液止痛。1838年，Piria合成水杨酸。1897年，Hoffman合成乙酰水杨酸。1899年，阿司匹林上市。,History,1. Aspirin,8,阿司匹林 Aspirin,乙酰水杨酸,酯酶,水解,9,(cyclo-oxygenase, COX),保护胃黏膜,甾体激素,Cyclooxygenase,COX,10,mechanism of action:,Inhibit the synthesis of prostaglandins(PGs),11,药理作用及临床应用,12,（一）解热,常用剂量0.91.8g/d,阿司匹林,13,氯丙嗪 阿司匹林,药物类别 抗精神病药 解热镇痛抗炎药效应 抑制体温调节 解热机制 直接抑制体温调节中枢 抑制PG的合成和释放特点 1环境温度低降温 只降发热体温 1）环境温度越低，降温越显著 不降正常体温 2）可降发热、正常体温 2高温环境升温用途 人工冬眠疗法（降温） 发热,14,（二）镇痛,阿司匹林,15,用于临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经,对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效 why ?,特点（同吗啡比较） 镇痛程度？ 作用部位？ 是否产生欣快感与成瘾性？,16,药物类别,镇痛药,解热镇痛抗炎药,作用,部位,机制,特点,用途,不良反应,直接兴奋阿片受体,抑制炎症局部PG的合成,强镇痛,中等镇痛,各类疼痛慢性钝痛比急性锐痛好,创伤剧痛、内脏绞痛无效慢性钝痛有效（伴PG增多的炎性疼痛）,缓解其他药无效的剧痛,易成瘾，呼吸抑制,安全性大，无耐受、无成瘾,缓解慢性钝痛,中枢,主要在外周,17,协同作用,（）,非特异性致炎物质,扩张血管、毛细血管通透性增加、致炎,扩张血管、毛细血管通透性增加、痛觉增敏,炎症,增强,组胺、缓激肽、5-HT,PGs,阿司匹林,（三）抗炎,18,对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。不能根治，也不能防止疾病发展和合并症的发生 symptomatic treatment,较大剂量35g/d,19,20,（四） 抑制血小板聚集，抗血栓形成,TXA2合成酶 TXA2 花生四烯酸 PG过氧化物 PGI2PGI2合成酶机制: 抑制血小板环氧酶 抑制TXA2的生成,小剂量,阿司匹林,环氧酶(血小板),40-80mg/d,环氧酶（血管内膜）,阿司匹林,聚集,抗聚集,21,应用：防治血栓性疾病，如冠心病、心肌梗死、脑血栓形成，及手术后有静脉血栓形成倾向患者。,4.抗血小板聚集，影响血栓形成,22,作用及应用,解热镇痛 治疗发热、感冒、慢性钝痛抗炎抗风湿 治疗风湿热、类风湿性关节炎抑制血小板聚集 防止血栓形成小剂量：()血小板膜环加氧酶TXA2合成 预防冠状动脉及脑血管血栓形成,23,防治老年性痴呆 治疗结肠癌 治疗全身性肥大细胞增多症 治疗先天性醛固酮增多症,提示：阿司匹林作用机制可能不止局限于PG系统。,探 索,24,体内过程： 阿司匹林口服后小部分在胃吸收， 大部分在小肠吸收，0.5-2小时达 峰浓度 阿司匹林血浆浓度甚低，吸收后水解为水杨酸 水杨酸血浆蛋白结合率80-90%,25,水杨酸盐主要经过肝药酶代谢小剂量水杨酸(1g 以下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级动力学进行，半衰期15-30小时,水杨酸的排泄，受尿液pH的影响 碱性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氢钠促进排泄。,26,胃肠道反应： 恶心、呕吐 对胃黏膜的直接刺激作用 较大剂量能兴奋延髓催吐化学感受区 胃溃疡、胃（无痛性）出血。 因抑制COX-1，干扰了PGs（PGE2）对胃粘膜的保护作用。,【不良反应 】,27,凝血障碍：小剂量抑制血小 板聚集，大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。3.过敏反应: 荨麻疹和血管神经性水肿，罕见“阿司匹林哮喘”：白三烯相对升高。,28,水杨酸反应：过量（5g/d)可致中毒：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，严重者可出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。 需立即停药，并施行各种对症治疗，输氧、给维生素K、静滴碳酸氢钠的葡萄糖生理盐水溶液以纠正酸血症和碱化尿液促进水杨酸排泄。,29,5. 瑞夷综合征：严重肝损害和脑病。罕见（患病毒感染性发热的儿童和青少年）1986年后多以对乙酰氨基酚代替阿司匹林在儿童应用,30,药物相互作用,ACEI：阻止激肽分解刺激前列腺素产生皮质激素：消化性溃疡华法林：出血磺酰脲类降糖药或甲氨喋呤,31,非那西丁（Phenacetin），可引起严重不良反应，被淘汰对乙酰氨基酚（Acetaminophen, Tylenol)，是非那西丁的体内活性代谢产物又名扑热息痛，是本类药的常用药物。,2. 对氨基酚类,32,【药理作用及应用】 解热镇痛作用缓慢且持久，强度与阿司匹林相当， 临床用于解热镇痛,胃溃疡，阿司匹林过敏，儿童发热,但抗炎作用较弱。,33,【不良反应】 对乙酰氨基酚短期应用不良反应少见，但大剂量长期应用可致严重的肝、肾损害（毒性代谢产物N-乙酰对位苯醌亚胺所致）,34,包括：布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦,3.丙酸类,35,【体内过程】,布洛芬口服吸收快且完全，1-2小时血药浓度可达峰值，t1/2约2小时。本药可缓慢进入滑膜腔，血药浓度降低后关节腔内仍能保持较高的浓度。该药易透过胎盘和进入乳汁中,布洛芬(ibuprofen brufen）,36,【药理作用及临床应用】布洛芬有较强的抗炎抗风湿及解热镇痛作用，其效力与阿司匹林相近,胃肠道反应较轻，病人易接受。风湿性及类风湿性关节炎和 骨性关节炎解热镇痛,布洛芬,37,【不良反应】胃肠溃疡和出血偶见头痛、眩晕和视力模糊。孕妇、哺乳期妇女及哮喘患者禁用。,38,口服吸收完全，2-4小时血药浓度达峰值。t1/2为12-15小时。,萘普生具有较强的抗炎抗风湿和解热镇痛作用，适用于风湿性和类风湿性关节炎、骨性关节炎及急性痛风等。对三叉神经痛、头痛也有较好的疗效。胃肠道不良反应程度较轻,萘普生（naproxen）,39,吡罗昔康 （炎痛喜康，piroxicam，feldene）美洛昔康（meloxicam）对COX-2有一定的选择性抑制作用。与塞来昔布相似，但被视为非选择性的COX抑制药,4. 烯醇酸类,40,临床应用,治疗类风湿性关节炎和骨性关节炎的长期疗效与阿司匹林、吲哚美辛和萘普生相似优点:半衰期长，每天只需用药1次。,41,最强的PG合成酶抑制药显著的抗炎、镇痛和解热作用对炎性疼痛镇痛效果明显。,吲哚美辛(Indomethacin),5.其他有机酸类,42,临床适应症：强直性脊柱炎 ;类风湿性关节炎 ;痛风 ;骨关节炎 恶性疾病相关的发烧和疼痛（肿瘤、骨转移性癌、淋巴肉芽肿病） 慢性阵发性半侧颅痛、连续性半侧颅痛、偏头痛 ;肾绞痛（由肾结石引发); 肾性尿崩症;,43,预防早产、减少羊水以缓解羊水过多症和治愈动脉导管未闭。,临床适应症：,新生儿动脉导管未闭,44,不良反应多且严重： 胃肠道：厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡 中枢：眩晕、额痛、精神失常 肝损害：黄疸，转氨酶升高。中性粒细胞和血小板,再障. 过敏反应：皮疹、哮喘,45,下列情况禁忌使用吲哚美辛：消化性溃疡及病史患者 对吲哚美辛、阿司匹林及其他NSAID过敏者 服用其他NSAID产生血管性水肿鼻息肉的患者 2岁以下儿童（患有动脉导管未闭的新生儿除外） 肝肾功能严重受损者,46,下列情况慎用吲哚美辛：骨髓损伤者（血细胞数减少） 不明原因的出血倾向（抑制血小板聚集） 帕金森氏症、癫痫和精神病性障碍（有可能加重病情）,47,舒林酸（sulindac，苏林大）为前体药物，体内代谢后活性增加500倍，作用与应用均与吲哚美辛相同。 双氯芬酸（diclofenac)欧洲最常用的 tNSAIDs 尼美舒利（nimesulide)（选择性COX-2抑制剂）,48,Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型),49,COX 概念 ( 1995 ),花 生 四 烯 酸,血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾),炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副作用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素 , 细胞因子 ,有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,50,COX无选择性抑制药 萘普生(0.6)、氟比洛芬(1.3)、 双氯芬酸(0.7)、萘丁美酮(1.4),NSAIDs根据药物对COX2的IC50 / COX1的IC50的比值进行分类,COX-2选择性抑制药 塞来昔布(0.003)、罗非昔布(0.0018)、 尼美舒利(0.007),COX-1高选择性抑制药 阿司匹林(166)、吲哚美辛(60)、 舒林酸(100)、 吡罗昔康(250)、 托美汀(175),COX-1低选择性抑制药 布洛芬(15)、对乙酰氨基酚(7.5),TXA2(血小板COX1)PGI2（内皮细胞COX2）,血小板：聚集 抑制聚集,51,6. COX-2选择性抑制药,Taken off the market,Warning for cardiovascular risk,52,Mechanism of action:Inhibit COX inhibit the synthesis of PGs,Pharmacological effects of aspirin:Relieve fever Analgesic effectAnti-inflammatory effectAnti-thrombus effect,Thromboem-bolic disease,Summary,Fever,Inflammatory pain,Rheumatic and atrophic arthritis,53,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林 + + +扑热息痛 + + -布洛芬 + + +消炎痛 + + +保泰松 + + +炎痛喜康 + + +,常用解热镇痛药作用强度比较,54,55,类风湿性关节炎的治疗药物,类风湿：慢性进行性关节部位炎症，伴有滑膜、软骨和骨质的破坏，最后导致关节变形僵直。在发病过程中，有免疫机制参与。,56,改善症状的药物：NSAID 改变病情的药物：免疫抑制和/或抗炎作用）： 糖皮质激素；甲氨蝶呤,57,痛风是嘌呤代谢紊乱致尿酸生成过多所引起的一类代谢性疾病。,抗痛风药,58,分类：抑制尿酸生成的药物：别嘌呤促进尿酸排泄的药物：丙磺舒抑制痛风炎症的药物：秋水仙碱,慢性痛风,急性痛风,59,丙磺舒 增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，可缓解或防止尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用于慢性痛风治疗。 本品可竞争性抑制青霉素和头孢菌素的分泌，故可以延长这些抗生素的作用时间。秋水仙碱 本品可抑制急性发作时粒细胞浸润。对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用。,60,其他治疗痛风药物：,吲哚美辛萘普生舒林酸糖皮质激素,61