虞人杰-窒息缺氧与脑瘫-(09-6)2h

新生儿窒息缺氧与脑瘫,清华大学第一附属医院 儿科 虞人杰,第一附属医院,5岁以下儿童死亡原因 Bryce J, et al. Lancet, 2005,400万新生儿死亡中， 25-50%发生于出生后24小时 早产、 感染、窒息,根据我国妇幼卫生监测显示：2000年我国5岁以下儿童前三位死亡原因为肺炎、出生窒息、早产或低出生体重儿，新生儿窒息为第2死因，在城市感染性疾病 得以控制后出生窒息已成为第一位死因。2005年前三位死因为早产、出生窒息及肺炎，窒息仍为第2死因。,规范复苏减少脑损害的伤残率,Berglund 报告对由于怀疑医学玩忽职守要求财经补偿的自 1990 2005 年472例中评估177例因严重窒息后发生脑瘫与早期死亡推测产程中玩忽职守的病例。新生儿窒息的定义：代谢性酸中毒 pH7.05或BE-12mmol/L或Apgar评分5min7，提示所有患儿需要立即和多种措施的复苏，存在明显不符合复苏指南包括复苏时间的延迟 19 例，79例正压人工呼吸不满意，38例过早的不合时宜的中断复苏。结论：严重窒息按照复苏指南可改善预后，尤其关注正压人工呼吸并迅速呼唤技术熟练者到场。指出可靠的评估使复苏预后改善成为可能。 Berglund S,et al.Acta Pediatr,2008,97:714-719.,窒息脑损害的伤残率,Ambalavanan在“新生儿缺氧缺血性脑病的结局预测”一文中提出：HIE是导致新生儿和并发症的主要原因。估计全世界每年400 万新生儿死亡中有23%以及在死亡年龄 5岁的儿童中有8% 与出生时的窒息有关。即使是在发达国家的转诊中心，中重度HIE仍有53%61%会发生死亡或导致中重度残疾。 Ambalavanan N,et al. Pediatrics,2006,118:2084.,胎盘血流阻断 心输出量 重新分布 肾血流 - 少尿 脑血流 肺血流 - PPHN 冠状动脉 肠血流 - NEC 肾上腺血流 肝血流 - 低血糖-肝酶-DIC 肌血流 - 横纹肌溶解 血红蛋白 - 有核红细胞 持续窒息 其他 SIADH 低血钠 脐血pH 7 低血钙 低血镁 心肌血流 脑血流 缺氧缺血脑损害 PerlmanJM. Clin Perinatol, 2006, 33:335-353.,病理生理,HIE病理生理,新生儿窒息缺氧 第一次血液重新分布 外周脏器 心脑血管扩张 血管收缩 缺氧持续 脑血流 第二次血液重新分布 前脑循环血管收缩 后脑循环血管扩张 （大脑半球） （丘脑、脑干、小脑）,HIE病理生理,缺氧性脑损伤 ATP消耗 神经元死亡(坏死) 和能量衰竭 原发性神经元死亡 再灌注损伤 氧自由基、兴奋性神经递质 细胞病理性水肿 细胞凋亡 继发神经元死亡（凋亡）,HIE发病主要环节是第二次能量衰竭的发生，尤是迟发性能量衰竭，后者可启动一系列生化级联反应“瀑布”式的发生，加重神经元死亡二次能量衰竭之间的间期即为治疗的“时间窗”，是神经保护措施成功的最佳时期。动物模型为615h，新生儿为6h。,新生儿窒息缺氧与脑瘫,目前证据和共识认为，仅约 15% 20 %的脑瘫是由于产程严重缺氧引起。临床上遇到脑瘫的患儿必须作鉴别诊断，通过围产严重缺氧史、临床特征、影像学动态观察脑神经病理类型的存在与否及特殊的实验室检查有根据的来排除先天、遗传代谢及宫内感染性疾病诊断等或请上级医疗单位会诊协助诊断。,脑血流降低 能量衰竭 亚低温 谷氨酸释放 钙依赖毒性 NMDA 第二信息调整 细胞凋亡 神经细胞坏死 炎症反应 caspase拮抗剂 延迟细胞死亡 修复 炎症 可塑性、康复 康复 抗炎症制剂 神经营养剂 神经干细胞 Glass HC,et al.Curr Treat Options Neurol,2007,9:414-423 .,Perlman(2006)在“新生儿HIE干预策略”述评中指出：继发性脑能量衰竭在原发损伤后648h发生，可包含腺粒体功能损害，发生钙内流、兴奋性神经毒性、氧自由基或NO形成。血液循环和内原性炎性细胞/介质也参与继续脑损伤。干预和处理的目的是：临床上早期鉴别损伤的程度；支持治疗限制液量避免充分的灌注、维持血糖的平衡等。 亚低温已证明有效降低病死率及18个月中重度神经障碍 氧自由基抑制和清除剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 神经生长因子及预防NO的形成 凋亡的阻断仅有实验评估，尚未在人群中系统应用 其他有效的神经保护的制剂尚在动物中试验包括血小板活 化因子、神经节苷酯、胰岛素样生长因子及红细胞生成素 Perlman JM. Clin Ther, 2006,28:1353-1365.,有关治疗研究,针对HIBD的发病机制虽在动物实验中经历了广泛的研究，最近 Chaudhari 对别嘌呤醇（allopurinol） 进行了3个研究114例 HIE 新生儿的临床荟萃分析中提示无论在新生儿病死率、惊厥发生率及神经发育水平等方面均无明显统计学差异。在新生儿死亡危险：RR 0.92 (95%CI0.59-1.45), RD -0.03 (95%CI -0.16-0.11), 惊厥发生率：RR 0.93(95%CI 0.75 -1.16),RD-0.05(95%CI -0.21-0.11).结论：不能 确定allopurinol是否对HIE新生儿有临床疗效，还需经大样本研究来证实。 Cochrane Database Syst Rev.2008 Apr 16,(2):CD006817.,有关治疗研究,Shankaran 等 进行多中心随机对照研究观察全身性低体温治疗新生儿HIE的安全性和有效性。低温组全身降温33.5o,维持72h，持续6h复温，每小时升温0.5o。18月龄时评估： 预后 低体温组 对照组 相对危险度 （102例） （106例） （95%可信区） 死 亡 24（24） 38（37） 0.68（0.44-1.05） 严重残疾 19（24） 25（38） 0.67（0.41-1.10） 中度残疾 2 （3） 1（3） 1.11（0.14-8.45） 脑瘫 15（19） 19（30） 0.68（0.38-1.22） Shankaran S, et al. Pediatrics,2008,122:e791-8.,HIE预后 低体温组 对照组 相对危险度 （102例） （106例） （95%可信区） 中度死亡 9（13） 14（21） 0.55（0.25-1.21） 脑瘫 8（14） 10（21） 0.64（0.25-1.65） MDI70 12（21） 14（30） 0.74（0.35-1.55） 失明 3（5） 5（11） 0.50（0.12-2.07） 耳聋 1（2） 3 （6） 0.24（0.02-2.54） 重度死亡 15（47） 24（60） 0.8 （0.46-1.40） 脑瘫 7（41） 9（56） 0.7 （0.33-1.51） MDI70 7（41） 10（67） 0.71（0.38-1.33） 失明 2（13） 4（25） 0.69（0.16-2.93） 耳聋 2（12） 1 （6） 2.00（0.13-3.98） Shankaran S, et al. Pediatrics,2008,122:e791-8.,有关治疗研究,邵肖梅组织选择性头颅亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤临床疗效和安全性观察的多中心研究，共有16 家医院参与，06年 阶段性疗效分析结果：完成18月随访157 例亚低温88例，常温组69例，取得初步效果 初步结果 低温组% 对照组% P 病死、伤残率 31.8 50.7 0.02 中度HIE 24.2 52.0 0.03 重度HIE 55.6 73.3 0.13 结论：亚低温可显著降低 HIE 新生儿严重伤残率 ，尤其是中度 HIE患儿。 邵肖梅.中国循证儿科杂志，2006，1：99-105.,HIE主要神经病理类型,解剖分布 孕周 损害类型 足月儿 早产儿 1 选择性神经原坏死 大脑或小脑皮质、丘脑、 脑干、海马 2 局灶和多灶坏死 一侧或双侧大脑皮质 3 矢状旁区损害 矢状旁区的皮质、皮质 下白质 脑梗死 大脑皮质、白质 4 基底核和丘脑损害 丘脑、基底核 5 脑室周围白质软化 脑室周围白质,HIE病理,早产儿（ 35周） 1 皮质及皮质下白质坏死 软化 多囊、层状孔脑 2 边缘区（分水岭） 梗死 疤痕性脑回 3 基底核改变 大理石样纹状体 过度髓鞘化、脱髓鞘变化 锥体外系脑瘫 4 合并颅内出血：SAH、IPH、IVH,第一附属医院,足月儿（含 35周） 皮质及皮质下白质软化,7d,26d,脑梗死,7d,1m,3m,左大脑中动脉梗死,右大脑中动脉梗死动态图,脑梗死,患儿生后 48 h 头 MRI（A, B）DWI（C）扫描,A. T1WI 左基底核低信号,B.T2WI左基底核高信号,C. DWI左基底核大片高信号,脑梗死 MRI与DWI比较,A. 生后36hT2 加权像 B. T1 加权像显示无明显异常；C. 生后36hDWI左侧大脑中动脉高信号；D. 7d后复查T2 加权像左侧大脑中动脉T2高信号；E. T1 加权像显示左侧中动脉梗死区皮质T1高信号。,基底核出血坏死,7d,5m,第一附属医院,基底核出血坏死,7d,28d,足月儿颅内出血,3d,14d,7d,1年半,小脑出血,CT在HIE诊断中的作用,CT 可识别严重选择性神经元坏死中的弥漫性皮质损害、基底核丘脑损害、脑室周围白质软化及局灶和多灶性 缺血脑坏死。 在识别矢状旁区脑损害及静脉梗死也有一定的价值。在评价弥漫性皮质神经元损害时CT 扫描最明显显影 的时间是 在重症窒息后数周（一般在生后34周）。 Behrman RE, et al. Nelson Textbook of Pediatrics.17ed.Philadelphia:W.B.pediatrics. Saunders,2004. Part 11 88.5 .,CT在HIE诊断中的作用,慢性胎儿窘迫缺氧和生后急性缺氧缺血的结合产生不同孕周特殊的病理神经类型。足月儿呈现皮质神经元坏死（发展为皮质萎缩）及矢状旁区缺血损害，早产儿显示脑室周围白质软化（发展为痉挛性脑瘫）、基底核损害和脑室内出血 Behrman RE, et al. Nelson Textbook of Pediatrics. 17 ed. 2004.Part 11 88.5 .,光凭CT低密度改变不要轻易诊断HIE,作者曾多次提出在诊断 HIE需避免误区及注意几个问题，尤其是不论足月儿或是早产儿如无围产缺氧病史（ 尤其需严重宫内窘迫）或生后窒息史，生后1数天内 无临床神经系统症状，影像扫描在3 4 周复查时也无特殊神经病理类型的改变，光凭CT低密度改变不要轻易诊断HIE，更不能是脑瘫的依据。 虞人杰.中华儿科杂志，2005，43：561-563.,HIE 诊断及预后评估中 CT 存在问题,一、3 12 日 CT 扫描不能完全反映 HIE的病理 改变，需要 1 个月时复查 二、CT 脑白质低密度要综合评估： 脑白质低密度范围、 程度（CT值 ）及形态改变三者结合才能明确脑 损害的存在 三、早产儿 3 12 日扫描不能明确脑损害的存在,需要纠正年龄 40 周 时评估 四、 3 12 日 CT 评估预后的特异性差 虞人杰 .中国实用儿科杂志，2005, 20:65-67.,第一附属医院,形态改变,广泛皮、白质形态改变,额、颞叶白质低密度向皮质延伸,额叶皮质完整，无形态改变,疑诊新生儿HIE影像扫描的程序规则,疑诊新生儿HIE 头颅B超 （-） （+） 头颅MRI 停止 （+） （-） 停止 MRS或2-4天重复扫描Huang BY,et al. Radiographics, 2008,(2):417-440.,窒息与HIE的诊断,Asphyxia is considered in infants with fetal acidosis (pH 7.0), a 5-min Apgar score of 03, hypoxic-ischemic encephalopathy (altered tone, depressed level of consciousness, seizures), and other multiorgan system signs Nelson Textbook of Pediatrics. 17ed. 2004. Part 11.88.566-568.,HIE 临床诊断,Asphyxial and Hypoxic-ischemic injury Clinical Diagnosis : When an infant has low Apgar scores (03)that persist longer than 5 minutes, severe acidosis(pH7),neonatal encephalopathy and some degree of systemic organ injury, the infant can be diagnosed as having asphyxia sig- nificant enough possibly to cause neurologic sequelae(ACOG,1993) William Taeusch H,Ballard RA.Averys Diseases of the Newborn.7ed.1999.855.,HIE 临床诊断,Korst 提出不同意见 认为应用以上标准确定脑损害是不妥的，其一组292例 HIE中 47 例符合上述标准，但符合 全部 4个标准的只有 10 例（21%）Korst LM. J Materm Fetal Med, 1999,8:101-6. 本人同意Korst意见，并认为此定义不仅可明确有脑损害，且已具有后遗症,新修订的HIE临床诊断标准 2004.11全国新生儿学组（长沙）,临床表现 是诊断HIE的主要依据，需同时具备以下4条者可确诊，第4条暂时不能确定者可作为拟诊病例。1.有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现 (胎心100次/min，持续5min以上；和/或 羊水III度污染) 或 者在分娩过程中有明显窒息史；2.出生时有重度窒息，指Apgar评分1分钟 3分，并延续至5min时仍 5分；和/或者出生时脐动脉血气 pH 7.00；,新修订的HIE临床诊断标准,3. 出生后不久出现神经系统症状并持续至 24h 以上,如意识改变 (过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变 (增高正常、减低或松弛)，原始反射异常 (拥抱反射活跃、减弱或消失)，病重时可有惊厥，脑干征状 (呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失) 和前囟张力增高； 4. 排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。 中华儿科杂志，2005，43：584. 中国当代儿科杂志, 2005，7：7998. 中华儿科杂志，2005，43：584. 中国当代儿科杂志, 2005，7：7998.,HIE诊断,临床特点： 在临床上 HIE 有明显的特点，神经系统症状主要表现在：意识状态改变，肌张力 及原始反射的异常、惊厥、呼吸异常及 脑干症状等。惊厥常发生在生后12小时左右，颅内压增高常在生后 412 小时后逐渐加重，病情恶化时 患儿持续惊厥、呼吸暂停并发展为中枢性呼吸衰竭及深昏迷，可在37天内死亡。,诊断 HIE 需要严格的指证,国外更明确：当HIE符合（1）出生时脐动脉pH7， Apgar评分03分持续大于 5分钟， 有神经系统症状如惊厥、昏迷、低肌张力， 1 个或多个脏器功能障碍等 4 条时足以 引起神经系统后遗症。无论是国内外诊断 HIE 需要严格的指证。,HIE诊断,临床特点： 显然,缺乏神经系统症状就不能诊断为 HIE，少数一些重症窒息患儿 生后可能会有肌张力和 原始反射改变但612 小时内消失的需要观察,也不要轻易诊断,防止过宽的诊断,第一附属医院,HIE主要临床鉴别诊断,一、巨细胞包涵体(CMV)病 如有神经系统CMV感染应发生在孕早期，可致胎儿流产、死胎，成活者出生时体格、脑发育迟缓，脑坏死、钙化。会出现小头畸形和CT扫描在室管膜下脑室周围较多量的钙化灶等。应检测CMV感染的活动性指标如尿脱落细胞检查巨细胞包涵体；做腰穿脑脊液检查：脑脊液CMV-IgM检测，脑脊液蛋白定量增高和单核细胞计数；PCR法测 CMV-DNA等。血清 CMV-IgM 只能提示生后可能有CMV感染，不是宫内神经系统CMV感染的指标。,HIE主要临床鉴别诊断,巨细胞包涵体(CMV)病,CT特点：白质软化、脑室轻度扩大、室管膜下较多量高密度钙化点,CT特点：白质软化、脑室扩大、室管膜下较多量高密度钙化点,HIE主要临床鉴别诊断,二、脑发育及脑血管发育异常 诊断：巨脑回、脑梗死 一例无生前 及围产缺氧病史 的足月 新生儿，其家族中也无遗传、代谢及畸形病史。 生前、围产期均无缺氧病史，足月顺产生后 无窒息。生后反应较差，肌张力略低，数小时后惊厥以右侧上下肢为重，无颅高压症，,HIE主要临床鉴别诊断,次日脑电图无异常，头颅CT扫描，左侧自小脑上池至顶叶广泛低密度，以顶叶为著，考虑左脑梗死，MRI显示右侧额颞叶巨脑回，MRA结果左侧大脑中动脉及大脑前动脉无显影，诊断为先天性大脑、脑血管发育异常可能性最大。,第一附属医院,脑梗死先天性大脑、脑血管发育异常,CT,MRI,MRA,临床鉴别诊断,三、 有机酸代谢病:甲基丙二酸尿症 甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症是中国人甲基丙二酸尿症的常见类型. 文献报告 57例患者尿中甲基丙二酸均显著增加 ,血清总同型半胱氨酸 81.5 226.5 mol/L ( 正常对照为 4.5 12.4) , 尿液总 同型半胱氨酸 79.1 414.5 mol/L (正常对照为1.0 20), 其中13例( 22.8% )在新生儿期发病,临床表现 类似缺氧缺血性脑病. 对于甲基丙二酸尿症患者应及早进行血清及尿液总同型半胱氨酸测定 张尧,等.中华儿科杂志,2007,45:513-517.,HIE主要临床鉴别诊断,四、低血糖性脑损害 早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生，如出生时重度窒息时，更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤。后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似。但在代谢特点、脑组织影像学、脑电图和组织病理学上有其特点。,HIE主要临床鉴别诊断,根据2005年新生儿复苏国际协议关于低血糖认识的共识观点：治疗推荐：基于现有证据，尚不能确定使窒息复苏后脑损伤降到最低的理想血糖浓度。需要复苏的婴儿应监测并治疗维持血糖在正常水平。( 60-80mg/dl 为宜) Circulation,2005,112:91-99.,临床鉴别诊断,文献探讨低血糖脑损害的临床表现与早期影像学特征, 6 例均有明显的临床表现,以惊厥萎靡最为常见,其次为呼吸暂停,4例血糖正常时 仍有惊厥.低血糖持续时间 47.738.8h (4 96),1.050.44mmol/L (0.48 1.70). 毛健,陈丽英.中华儿科杂志,2007,45:518-522.,临床鉴别诊断,表 新生儿低血糖磁共振成像动态检查 病例 首次MRI检查 第2次MRI检查 受累部位 T1W1 T2W1 DWI 受累部位 T1W1 T2W1 DWI 1 顶枕区 顶枕区 2 顶枕区 顶枕区 3 枕区 4 枕区 枕区 5 顶枕区 6 枕区 示高信号 示低信号 无明显改变,毛健,陈丽英.中华儿科杂志,2007,45:518-522.,低血糖性脑损伤,6d CT显示顶枕皮、白质低密度,10m MRI T2加权顶枕高信号、皮质萎缩,第一附属医院,低血糖性脑损伤,13d MRI矢状旁顶枕高信号,丘脑高信号顶枕高、低信号,丘脑皮质沟深部皮质高信号,27d顶枕叶软化灶,低血糖性脑损伤,2d CT弥漫性脑水肿枕顶明显,19d MRI枕顶皮、白质低信号,19d MRI顶枕叶异常高信号,2m CT两顶枕叶较大范围脑软化,低血糖性脑损伤,低血糖性脑损伤,Burno等报告与新生儿症状性低血糖相关的脑损伤模式表现，较先前所描述的更为多样，不仅局限于脑后部。35例低血糖94%发生脑白质异常；43%为重度，29%主要位于枕叶；51%脑皮质异常，30%脑白质出血，40%丘脑基底核病变。尚有 3 例大脑中动脉梗死。与低血糖严重程度或持续时间相比，早期MRI的发现对于预测神经发育预后更有意义 。 Burno CM,et al. Pediatrics 2008, 122(1):65-74.,产时窒息与脑瘫，有关系？,Perlman (2006) 认为与产时窒息相联系的脑瘫应具备以下几点：（1）有产程缺氧病史，严重宫内窘迫如胎心率减慢伴有持续晚期或可变减速、心动过缓、子宫破胎盘早剥或大量的胎母失血等（2）分娩时新生儿抑制和酸中毒，脐血或新生儿生后pH 7（3）Apgar评分10min或更长时间 3分（4）进展为中-重度新生儿 HIE，是产时缺氧缺血损害 发展为脑瘫 的必定要经过的途径（5）早期有多器官损害的证据，（6）急性神经影像异常 与急性脑损害是一致的。 PerlmanJM. Clin Perinatol, 2006, 33:335-353.,产时窒息与脑瘫，有关系？,定义与脑瘫相关的急性产时缺氧的标准1. 必须标准（所有4条都必须满足） （1）脐动脉血pH7.0及BE-12mmol/L （2）出生34W新生儿早期呈现的重或中度HIE （3）痉挛性四肢瘫或运动障碍性脑瘫 （4）排除其他病因如产伤、凝血病、感染及遗传病2. 辅助标准共同提示产时缺氧在临产和分娩期间（048h),但对窒息是非特异性的,（1）有发生在临产前或临产期间的缺氧病史（2）突然出现的持续胎儿心动过缓；或存在持 续、晚期或可变减速时突然缺乏胎儿心率变 异，通常发生在原胎心正常的缺氧之后（3）Apgar评分 03 超过 5 min（4）出生后72h内开始的多器官损害（5）早期影像学检查显示急性非局灶性脑异常 的证据 ACOG,AAP.Neonatal Encephalopathy andCerebral Palsy.Washington DC20090-6920.2003,74.,产时窒息与脑瘫，有关系？,宫缩后期胎心减慢的倾斜曲线,晚期减速（LD）,晚期减速（LD）,延长减速,新生儿窒息缺氧临床监察,以下标志(markers)提示严重宫内窘迫并为生后识别窒息新生儿是否处于极高危脑损害。 1 产程中评估：胎心率异常和羊水胎粪污染。胎心监护 有频繁的 晚期减速或胎心变异 消失 常提示严重的心脑缺氧；而大部分羊水胎粪污染新生儿并不会发展为中-重HIE。 2 产房标志 （1）Apgar评分：持续低评分（5、10、20 min）会增加窒息病死率和 HIE 发生率。5分钟低评分如结合其他指标：病理性胎儿酸中毒、复苏需气管插管， 提示有明显的产时损害 。,新生儿窒息缺氧临床监察,（2）心肺复苏：在产房