白血病大四讲课

白血病(Leukemia),朝阳市中心医院 血液科 王晓红,讲授目的和要求,一、了解：近代对本病病因及发病机制的认识、发病情况。二、熟悉理解概念和预后：本病的临床表现和实验室发现、诊断依据。三、掌握：本病的分类、临床表现、诊断、治疗原则和方法。,讲授主要内容,概念发病机制；病因，实验室检查诊断治疗,血液的主要成分,血浆55,血细胞,45,90%水份,10溶质,蛋白质,清蛋白,纤维蛋白原,球蛋白,电解质,代谢终产物,营养物质,其它,维持血浆胶体渗透压,对抗侵入的微生物所必需的,血浆凝固所必需的蛋白质,钠、钾,葡萄糖、氨基酸、脂质,尿素、尿酸、肌酐,血浆Plasma,90%水份,蛋白质,10溶质,白蛋白,球蛋白,纤维蛋白原,电解质,营养物质,代谢终产物,其它,血细胞,红细胞,白细胞,血小板,嗜中性粒细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞,淋巴细胞,单核细胞,血细胞,红细胞,白细胞,血小板,血 液,血液（blood）约占体重的7，在成人循环血容量约5L。血液由血浆（plasma）和血细胞（blood cell）组成。从血管取少量血液加入适量抗凝剂（如肝素或枸橼酸钠）,有形成分经自然沉降或离心沉淀后，血液可分出三层：上层为淡黄色的血浆，下层为红细胞，中间的薄层为白细胞和血小板（图）。血浆相当于结缔组织的细胞间质，约占血液容积的55，其中90是水，其余为血浆蛋白（白蛋白、球蛋白、纤维蛋白原）、脂蛋白、脂滴、无机盐、酶、激素、维生素和各种代谢产物。血液流出血管后，溶解状态的纤维蛋白原转变为不溶解状态的纤维蛋白，于是凝固成血块。血块静置后即析出淡黄色清明的液体，称血清（serum）。血液保持一定的比重（1.0501.060）、PH（7.37.4）渗透压（313mosm）粘滞性和化学成分，以维持各种组织和细胞生理活动所需的适宜条件。,血细胞成分比积,血 液 的 组 成,图5-2各种血细胞1.2.3.单核细胞 4.5.6.淋巴细胞7.8.9.10.11.中性粒细胞 12.13.14.嗜酸性粒细胞 15.嗜硷性粒细胞 16.红细胞 17.血小板.,第一节 概述,什么是白血病?白血病是造血干细胞疾病什么是造血干细胞？ 胚胎在2个月以前是卵黄囊造血，2个月以后是肝脾造血，4个月以后骨髓开始造血。造血干细胞主要保留在骨髓。造血干细胞是各种血细胞与免疫细胞的起源细胞。具有自我更新或自我复制的能力，在一定的微环境和某些因素的调节下，先增殖分化为各类血细胞的祖细胞，称造血祖细胞（hemopoietic progenitor），它也是一种相当原始的具有增殖能力的细胞，但已失去多向分化能力，只能向一个或几个血细胞系定向增殖分化，故也称定向干细胞（committed stem cell）。,血细胞发育规律,1.胞体2.胞核：大-小、园-不规则、染色质松-密、DNA增加、核膜渐 明显、仁RNA原始标志. 3.胞浆变化：量、颜色、颗粒、无-有、非特异-特异（如早幼粒 嗜苯胺蓝颗粒到中幼粒代之以大量特异性颗粒：中 性、嗜酸、嗜硷）、核浆之比小,图1 造血干细胞逐级分化模式图,什么是白血病?,干细胞疾病干细胞发生恶性克隆性变形成白血病干，祖细胞白血病细胞分化， 成熟停滞 组织器官浸润 淋巴系 髓系（粒单红巨） 早期成熟早期成熟 急性慢性急性慢性,【分类】,根据细胞成熟程度和自然病程分：1.急性白血病：白血病细胞分化差，以原始，幼稚细胞为主病情发展迅速，预后差，自然病程平均个 月2.慢性白血病：白血病细胞分化较好，多为较成熟或成熟细 胞病情发展慢，预后相对好，自然病程可达 数年,【分 类】,1.急性白血病2.慢性白血病,急性淋巴细胞白血病（ALL） 急性非淋巴细胞白血病（ANLL),慢性粒细胞白血病（CML）慢性淋巴细胞白血病（CLL）毛细胞白血病（HL）,【发病情况】,我国白血病现状：白血病发病率2-3/10万，逐年增高！白血病占恶性肿瘤的第6位，35岁以下占第一位。低于欧美，同亚洲国家相近急性多于慢性（5.5:1）急非淋（成人)多于急淋(儿童）慢粒远多于慢淋,【病因和发病机制】,人类白血病的病因尚不完全清楚。（一）生物因素 病毒和免疫功能异常。成人T细胞淋巴瘤 /白血病，病因学说: RNA 病毒，HTLV-1。自身免疫系统疾病患者白血病危险度增加。（二）物理因素 电离辐射：、射线。（三）化学因素 苯、烷化剂、拓普异构酶抑制剂、氯霉素，乙双吗啉（四）遗传因素 家族性, 染色体（21三体,唐氏综合征，高正常人20倍）， 癌基因（五）其他血液病 MDS, PNH, ML,MM,MF,【病因和发病机制】,一般说来，白血病的发生至少有两个阶段：各种原因所致的单个细胞原癌基因决定性的突变，导致克隆性的异常造血细胞生成。进一步的遗传学改变可能涉及一个或多个癌基因的激活和抑癌基因的失活，从而导致白血病。通常理化因素先引起单个细胞突变，尔后因机体遗传易感性和免疫力下降，病毒感染、染色体畸变等激活了癌基因（如bcl-2）过度表达，导致突变细胞凋亡受阻，恶性增殖。,急性白血病（AL）,AL是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。表现为贫血、出血、感染、浸润等征象。,【分类】,急性白血病分类(FAB)法，将AL分为AML和ALL两大类。,【分类】,急性淋巴细胞白血病共分L1-L3三个亚型: L1: 原始和幼稚淋巴细胞, 小细胞为主, 预 后最好 L2: 原始和幼稚淋巴细胞, 大小不一,以大细 胞为主, 预后次之 L3: 原始和幼稚淋巴细胞, 大小一致,以大细 胞为主, 胞浆内有明显空泡,预后最差,1.L1型 -小细胞型,原始和幼稚淋巴细胞以小细胞为主； 核形规则偶有凹陷、折叠；染色质较粗糙，结构较一致；核仁少而小或不清楚；胞浆量少，轻或中度嗜碱；胞浆空泡少见。L1以儿童多见，又称儿童型。,ALLL1-血象,ALLL1-骨髓象,ALLL1-骨髓象,2.L2型 -大细胞型,原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主；核不规则，常有凹陷、折叠；染色质细而分散或粗而浓集，结构较不一致；核仁一个或多个，清楚；胞浆量常较多，有些细胞深染；胞浆空泡不定。L2成人多见，又称成人型。,ALLL2-血象,ALLL2-骨髓象,3.L3型 -大细胞均一型,原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主，且大小较一致；核形较规则；染色呈均匀细点状；核仁明显，一个或多个，呈小泡状；胞浆量较多，深监色，空泡明显，呈蜂窝状。L3又称Burkitt型。,ALLL3-血象,ALLL3-骨髓象,急性非淋巴细胞白血病共分M0-M7八个亚型:,M0: 急性髓细胞白血病微分化型M1: 急性粒细胞白血病未分化型M2: 急性粒细胞白血病部分分化型M3: 急性早幼粒细胞白血病M4: 急性粒单核-细胞白血病M5: 急性单核细胞白血病M6: 急性红白血病（EL）M7: 急性巨核细胞白血病2001年形成MICM分型，形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics） 和分子生物学（molecular）。,AMLM1:原粒细胞（型+型）90%（NEC）以上,AMLM2a :原粒细胞30%89% （NEC）,AMLM2b,AMLM3a ：颗粒增多的早幼粒30%（NEC）,AMLM3b,AMLM4a:原始粒细胞30%（NEC），各粒占30%80% ，各单20%,AMLM4Eo:嗜酸粒细胞5%,AMLM5：原单+幼单+单80%，原80%M5a， 80%M5b,AMLM6：幼红细胞50%，原始细胞（型+型） 30%（NEC）,AMLM7：原始巨核细胞 30%，血小板抗原阳性，过氧化酶阳性,【临床表现】,正常骨髓造血功能受抑抑制表现 白血病细胞增殖浸润的表现,【临床表现】,(一)正常骨髓造血功能受抑抑制表现 1.贫血：2.发热3.出血：,【临床表现】,(一)正常骨髓造血功能受抑抑制表现 1.贫血： a、竞争性抑制.b、红细胞寿命缩短（输给正常动物）. c、脾功能亢进（脾大）. d、失血（出血）. e、干细胞向白血病细胞分化,【临床表现】,(一)正常骨髓造血功能受抑抑制表现 2.发热 持续低热，或高热 a、致热因子的释放 b、感染可累及各个器官（WBC功能）长期应用抗生素可出现真菌感染因免疫功能缺陷，可发生病毒感染,【临床表现】,(一)正常骨髓造血功能受抑抑制表现3.出血： 皮肤、粘膜。各个部位均可。M3特殊。 致死的出血：消化道，呼吸道，颅内出血 a.血小板质与量变 b.凝血因子（肝浸润，功能） c.血管：白血病细胞对血管的浸润,【临床表现】,（二）白血病细胞增殖浸润的表现,【临床表现】（二）白血病细胞增殖浸润的表现,1.肝脾淋巴结肿大 ALL多见，纵膈淋巴结肿大常 见于T细胞ALL。脾轻度大。巨脾罕见。2.骨骼和关节痛 胸骨压痛，游走关节痛。由于BM 中白血病细胞的数量增加、压力增大，骨膜被白 血病细胞侵 蚀。发生骨髓坏死时，引起骨骼剧痛。3.眼部 粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤 （瘤细胞原浆骨存在淡绿色色素），常累及骨膜， 以眼眶部位最常见，眼球突出、复视或失明。4.口腔和皮肤（M4: M5）齿龈肿胀、皮肤紫蓝色结节.,【临床表现】（二）白血病细胞增殖浸润的表现,5.中枢神经系统白血病 可发生在疾病的各个期，但常发生在疾病的缓解期，因为化疗药物难以透过血脑屏障。以ALL常见，在CNS白血病中急淋为74%.，（成人0.8%，儿童3.8%）。，其次为M4、 M5、M2。头痛、呕吐、抽搐甚至昏迷6.睾丸无痛性肿大（多为一侧性）、浸润、复发根源。多见于ALL缓解后的幼儿和青年。此外，其他器官如心、肺、消化道、泌尿道等均可受累。见图片,绿色瘤、颅骨浸润,牙龈肿胀、皮下浸润、出血,睾丸浸润、腋窝肿块,【实验室检查】,（一）血象 三系至少有一系异常：血红蛋白及血小板可正常或偏低，白细胞数值、外周血 分类血象: 可见白血病细胞,【实验室检查】,骨髓象一般骨髓增生明显或极度活跃FAB协作组提出白血病性原始细胞骨髓有核细胞（ANC）的30%;WHO分类将原始细胞20%定为AL 的诊断标准。以M3为例。在原始和幼稚红细胞50%时，若非红系有核细胞（NEC）中原始细胞30%，即可诊断为EL，不管这些原始细胞在ANC中是否大于30%。增生低者达标准称之为低增生性白血病。Auer小体仅见于AML，有独立诊断意义。红系增生受抑巨核细胞增生受抑,【实验室检查】 细胞化学：用来协助形态鉴别各类白血病,常见急性白血病细胞化学鉴别。,细胞化学 1.POX：白血病原始细胞阳性率0.01x109/L 蛋白质450mg/L 糖减少,【诊断和鉴别诊断】,据临床表现、血象、骨髓象诊断一般不难，但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后亦随之改变，故初诊患者应尽力获得MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应排除下列疾病。 （一）MDS: 三系细胞减少, 原始幼稚细胞增多,但 30x109/L的前B-ALL和100x109/L的T-ALL;获CR时间46周，CR后MRD偏高，在巩固维持阶段持续存在或仍不断增加。,初治ALL的化疗,（1）ALL的治疗：常用化疗方案(ALL) 诱导缓解（可达80%90%） 巩固强化（3年据MRD） 维持治疗VP: EA:同上 一定要做！ V2mg/d1,8,15,22 E100mg/d1-3 选巩固强化方案 6巯基嘌呤和MTX P:60mg/d1-28 A150mg/D1-7 逐渐延长间歇期 鞘注必做！照射者VDP:VP同上 VLDP: 同上 治疗3-5年 D40mg/d1-3 HD-MTX:（B-ALL、L3）VLDP:VDP同上 1.5-3.0g/d1 L10000U/d19-28,（二） 化学治疗（化疗）,（2） AML的治疗：常用化疗方案(ANLL)诱导缓解 （可达50%80%） 巩固强化 维持治疗DA: D40mg/d1-3, DA 可做可不做 A150mg/d1-7 MD/HD-Ara-c单或合用 密切随访HA: H4mg/d1-7 MA:A同上 复发再治疗 A150mg/d1-7 M8mg/d1-3 对初诊高白、伴髓外M4、M5HOAP: HA同上 A150mg/d1-7 t（8；21）、CD7+CD56+ O2mg/d1 ME:M同上 CR后预防性鞘注 P60mg/d1-7 E100mg/d1-7IDA+Ara_c+VP16使年轻80%。,（二） 化学治疗（化疗）,大剂量阿胞不增加CR，能延长缓解期。 复发或难治AML治疗：白血病患者缓解一定时间后（数月至数年），临床上浸润症状、血象和骨髓象（原始细胞20%)又再度恶化的现象。髓内或髓外复发。采用：HD-Ara-c联合化疗（年龄55岁，13g/m2 q12h 6 8个剂量）新方案：FLAGIDA（骨髓抑制重）对于年龄偏大或继发性AML采用CAG方案。HSCT:包括相合的半相合的部分相合的。免疫治疗：非清髓性干细胞移植（NST）、抗 CD33、CD45单抗也显示了一定的疗效。,（二） 化学治疗（化疗）,特殊类型白血病治疗：1.急非淋M3: 维甲酸/砷剂（大剂量凋亡，小剂量分化） +化疗2.老年白血病: 小剂量+长疗程3.中枢神经系统白血病预防和治疗: 鞘内注射（有照射史者，有效率30%）+头颅照射4.睾丸白血病: 放射治疗）,问 题：,1.高白的特点？两种类型的暂时处理？（分离、羟基脲、地米）？2.维甲酸综合征、处理？呼吸、浆腔液、发热、皮肤水肿、低 血压、急性肾衰竭、骨痛、皮肤口唇 干燥、阴囊皮炎溃疡等。3预后不良因素有哪些？4.如何预防和治疗中枢神经系统白血病？6.化疗的目的？.CR-DFS治愈-根治,问 题：,7.CR指标？临床症状与体征消失 血象恢复正常，无白血病细胞 骨髓象增生程度和粒、红、巨三系细胞比例均正 常，原粒细胞（原淋+幼淋或原单+幼单）5% 5% 25x109/L者预后差。继发性AL、复发及多药耐药者以及需较长时间化疗才能缓解者，预后均较差。合并髓外白血病预后也较差。,慢性粒细胞白血病,是一种造血干细胞恶性疾病。病程发展较缓慢，临床表现为进行性脾肿大和白细胞增多，晚期可出现急性白血病的征象和血液学改变。,临床表现,起病缓慢，早期可以没有任何症状，最早出现的自觉症状往往是乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。脾肿大可引起左季肋部或左上腹沉重不适、食后饱胀的感觉。由于症状进展缓慢，就医时往往离起病已有数月之久。较少见的症状有背痛或四肢痛，因脾脏梗塞而觉左上腹或左下胸剧痛。晚期当血小板减少时皮肤、齿龈易出血，女性可有月经过多。,CML分期,慢性期: 1-3年， 病情稳定， 血及骨髓原始细 胞小于10%加速期：数月-数年， 病情快速进展，血及骨 髓原始细胞大于10%急变期：数月，预后极差，骨髓中原始细胞大于等于 20%，或血中原+早大于30%，或骨髓中 原+早大于50%,实验室检查,血象：WBC , 20, 50, 100x109/L DC: 中幼，晚幼，杆核增多， Eo, Ba 增多 Hb和Plt晚期减少,骨髓象,增生极度活跃， M:E 增高 中幼，晚幼，杆核增多， Eo, Ba 增多 红系，巨核系早期正常，晚期减少 ALP活性减少或阴性,CML-骨髓象,90患者成熟的中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显降低。,细胞遗传学和分子生物学,t(9;22)(q34;q11) bcr-abl融合基因 P210 蛋白 RT-PCR检测bcr-abl融合基因 +, 生化检查,血、尿尿酸含量增高血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增高为本病特点之一，,诊断和鉴别诊断,根据脾大、血液学改变、Ph染色体阳性可作出诊断。其他需要鉴别者有：1.类白血病反应（leukomoid reaction）: 常有原发病存在，去除病因，LR消失 Eo,Ba不增高,ALP 强+，Ph 染色体-2.骨髓纤维化（MF）： 血中出现幼红及幼粒，泪滴样RBC,Ph 染 色体-, ALP +, 治 疗 ,单药化疗首选羟基尿：3g/d其次为马利兰： 6mg/d干扰素- ：300万500万/(m2*d) ,皮下注射，数月/年。 联合化疗：HA:H2-4mg/d, A25-50mg/d MA:M4-6mg/d A 50-100mg/d伊马替尼：为2苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增值。副作用：水肿、肌痉挛、腹泻、血象下降,重点掌握内容,1.巨脾 2.外周WBC增多，幼粒、嗜碱增多。 3.骨髓增生极度活跃，中幼以下粒细胞 为主。 4.Ph染色体及bar/abl融合基因。,慢性淋巴细胞白血病,是由于单克隆小淋巴细胞扩增、蓄积浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的恶性疾病。,临床表现,典型B细胞慢淋起病缓慢，早期常无症状，可在体检或血常规检查时偶然发现，另一些则因淋巴结或肝脾肿大而被发现。,临床表现,（一）淋巴结肿大 最常见（占70%），可为全身性，轻至中度肿大，偶可明显肿大，无压痛，触之有橡皮感，与皮肤不粘连，常见于颈部、腋下及腹股沟等处。,临床表现,（二）肝脾肿大 脾肿大常见（40%），轻至中度肿大，晚期可达盆腔，偶可发生脾梗死或脾破裂。肝肿大（10%）程度不如脾脏，当明显肿大伴肝功能损害，常提示晚期病例。,临床表现,（三）其它脏器浸润表现50%患者有皮肤表现，较慢粒多见，特异性的如结节、红皮病等，也有非特异性如瘙痒症等。胃及小肠浸润常见，可见纳减、腹胀、消化不良、黑粪、腹泻等。,临床表现,肺部浸润主要有弥漫性结节、粟粒状浸润（40%）及胸腔积液（15%）。胸水常血性，也可因淋巴梗阻发生乳糜胸水。骨骼病变常见的有脱钙及骨质稀疏（5%），溶骨少见。,临床表现,病理检查60%以上患者肾脏双侧性白血病浸润，但一般病变轻微，约20%患者有蛋白尿及显微镜血尿。,临床表现,神经系统病变有斑点状脑浸润，甚至结节性脑瘤形成，也可发生脑膜、第对颅神经、下丘脑、垂体及周围神经病变，颅内压可增高。,临床表现,（四）免疫缺陷表现 带状或单纯疱疹发生率较高。患者易有化脓性感染如肺炎等。也有伴发第二种恶性肿瘤，尤以皮肤及结肠肿瘤。,临床表现,T细胞慢淋的临床特点是起病迅速、肝脾肿大、淋巴细胞中度增多，常侵犯中枢神经系统、性腺及真皮深部，对治疗反应差，生存时间短。,实验室检查,血象：持续性淋巴细胞增多。白细胞10109/L，超过100109/L者不少。淋巴细胞占50%以上，绝对值5109/L，以小淋巴细胞增多为主。,实验室检查,骨髓象：有核细胞增生活跃，淋巴细胞40%，以成熟淋巴细胞为主。,实验室检查,免疫分型：多数为B细胞性，T细胞者少。,实验室检查,染色体：约50%患者有染色体异常。,诊断和鉴别诊断,（一）、病史及症状 病史提问：起病缓慢，病人多无明显症状，问诊应注意是否有低热、盗汗，易感染表现。 临床症状：乏力、消瘦、纳差、盗汗、体力减退、发热，偶有皮肤瘙痒。,诊断和鉴别诊断,（二）、体检发现 全身淋巴结肿大，质中等硬、可移动，晚期相互粘连融合；肝脾轻度肿大，晚期脾脏明显肿大。骨痛不明显。晚期皮肤可见出血点。,诊断和鉴别诊断,（三）、辅助检查 1. 血象：正细胞正色素贫血。白细胞计数10109/L，分类：淋巴细胞50，绝对值5.0109/L；以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞及异型淋巴细胞。血小板正常或减少。,诊断和鉴别诊断,2. 骨髓象：增生活跃至极度活跃，以成熟淋巴细胞增生明显，占40以上，原、幼稚淋巴细胞10。红系、粒系相对减少，巨核细胞正常或减少。,诊断和鉴别诊断,3. 血免疫球蛋白减少；或为单株免疫球蛋白增高，多为IgM型。轻链或轻链检测阳性。,诊断和鉴别诊断,（四）、CLL临床分期（Binet）及鉴别诊断 1.分期:A期：血和骨髓中淋巴细胞增多，3个区域的淋巴组织肿大B期：血和骨髓中淋巴细胞增多，3个区域的淋巴组织肿大C期：除与B期相同外，尚有贫血（Hb：男性120g/L，女性110g/L）或血小板减少（100109L）,诊断和鉴别诊断,2. 鉴别诊断应与结核性淋巴结炎、淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、毛细胞白血病、幼淋巴细胞白血病等鉴别。,治 疗,（A期）淋巴细胞轻度增多，病情稳定，一般不需化