Renaal Study-update

RENAAL使用AIIA氯沙坦改变伴2型糖尿病和肾病的高血压患者的肾病进程,血管紧张素II主导高血压的病理学进程,高血压,血管功能紊乱 内皮功能紊乱重构/增生纤维化动脉粥样硬化,组织功能紊乱细胞丢失纤维化重构缺血,心脏 心梗，心衰肾脏 终末期肾病脑中风,基因, 危险因素(糖尿病、高脂血症)， 环境 (饮食、吸烟、压力),Adapted from Weir et al Am J Hypertens 1999;12:205S-235S.and Timmermans et al Pharmacol Rev 1993;45(2):205-251.,ACE 抑 制 剂在 1 型 糖 尿 病 中 的作用,%病人基础变量 亚组 （n=409)所有病人100性别男性53女性47种族黑人8白人89年龄 (岁) 3554 3546糖尿病 2048持续时间 (年) 2052基础基值无25高血压 有75坐位 MAP 10557(mm Hg) 10543血清肌酐 1.575(mg/dL) 1.525尿蛋白 252排泄量 (g/24 h) 248尿素氮 1047排泄量 (g/24 h) 1053糖化血红 1260蛋白 (g/dL) 1240,% 降低的危险率 (95% CI) 血清肌酐翻倍 ESRD 或死亡,危险率增加 危险率降低 危险率增加 危险率降低,-60 0100,-90090,Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329:14561462.,ACE抑制剂对2型糖尿病中血清肌酐和蛋白尿的作用,*与安慰剂相比P 1 Yr) 总量 减少 减少 下降*Ravid et al Ann Int Med 1993 94 YES YES NOLebovitz et al Kid Int 1994 121 YES YES NO Bakris et al Kid Int 1996 52 YES YES NOAhmad et al Diab Care 1996 103 YES YES NONielsen et al Diabetes 1997 43 YES YES NOUKPDS et al Br Med J 1998 758 YES YES NOFogari et al J Hum Hypertens 1999 107 YES YES NO ABCD Diab Care 2000 470 YES YES NORuggenenti et al (REIN) 352 (27)* NO YES YES*Am J Kid Dis 2000 MICRO-HOPE* Lancet 2000 3577 YES NO YES*,* 终末期肾病的危险性下降 (肾移植或透析)* 352名患者中只有27位 (8%)是 2型糖尿病患者* 研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少 (p = 0.70),用氯沙坦控制肾病的进程,RENAAL(氯沙坦肾脏保护研究)的理由氯沙坦与其他抗高血压药物相似，显著降低血压氯沙坦与其他抗高血压药物相比，显示出优越的耐受性(安慰剂般的副反应特性)氯沙坦是血管紧张素II的特异性拮抗剂(AII是肾病病理学的主要驱动因素)氯沙坦在肾病动物模型中有显著的肾保护效果氯沙坦有效降低肾功能不全的患者的血压，并且耐受性很好,Goa et al Drugs 1996;51(5):820-845.Goldberg et al J Hypertens 1995;13(Suppl 1):S77-S80.Lafayette et al J Clin Invest 1992;90:766-771.Toto et al Hypertension 1998;31:684-691.,Schiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Erley et al, 1995Bauer et al, 1995Chan et al, 1995,尿蛋白 (mg/24 hrs),2型糖尿病1型糖尿病肾移植高血压,N=29,N=12,N=9,N=10,N=40,N=194,N=103,N=15,N=18,N=422,N=14,N=8,N=40,N=14,21,30,37,57,83,89,92,100,101,115,153,188,212,15,40,39,45,60,50,69,66,55,94,174,101,348,22,15,0,50,100,150,200,250,300,氯沙坦对微量白蛋白的作用,Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243.Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128.,Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lacourcire Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283. Lozano et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-5.,Esmatjes E et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000; 17:550-552. (Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi 1998;16(5): 361-370.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.,一项研究者发起的、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究，评价氯沙坦对2型糖尿病肾病病人的肾脏保护作用1513 名病人、250 个中心、 29 个国家,指导 委员会主席B. M. Brenner, M.D. 数据和安全性监督委员会主席C.E. Mogensen, M.D. 临床终点 判定委员会主席S. Haffner, M.D. 协调中心:默克研究所研究主任S. Shahinfar, M.D.,RENAAL,AIIA氯沙坦在2型糖尿病患者中的终点研究,Brenner BM et al J Renin-Angio-Aldo System 2000;1(4):328-335.,RENAAL - 主要假设,对于伴有肾病的2型糖尿病病人，长期应用氯沙坦 与安慰剂相比(单用或合并常规治疗*)能延长进展至发生首次事件的时间并减少血清肌酐加倍、终末期肾病(ESRD)或死亡的机率。,* 排除ACEI或其他AIIA.Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL - 次要假设,对于伴有肾病的2型糖尿病病人，氯沙坦与安慰剂(单用或合并常规治疗*)相比: 延长进展至发生首次事件的时间并减少心血管死亡率/患病率 减少蛋白尿减缓肾脏疾病的进展速度,* 排除ACEI或其他AIIA. Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL - 研究设计,4 周,氯沙坦 100 mg qd(+ 常规治疗 *),维持常规的降压治疗 (不包括 ACEi, AIIA),氯沙坦 100 mg qd (+ 常规治疗 *),安慰剂(+ 常规治疗 *),目标血压: 140/300 mg/g, 25 mg/mmol)血肌酐 (1.3-3.0 mg/dL, 115-265 mol/L)*,排除标准1型糖尿病 已知的非糖尿病肾病或肾动脉狭窄最近有心肌梗塞,冠状动脉成型术,脑血管意外,短暂性脑缺血心衰史HbA1c 12%,* 60 kg 的男性患者低限 1.5 mg/dL (133 mol/L),Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL - 入选者基线特征,年龄(Y) 男, %女, % 种族, % 亚裔 黑人 白人 西班牙裔 其他收缩压 (mmHg) 舒张压 (mmHg)体重指数BMI (kg/m2),氯沙坦(+ 常规治疗) (n=751) 60 62 38 16 17 48 19 2 152 82 30,安慰剂 (+ 常规治疗)(n=762) 60 653518 14 5018 1 153 82 29,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL 首要综合终点及组成,血清肌酐加倍，ESRD及死亡血清肌酐加倍ESRD死亡ESRD及死亡,氯沙坦(+CT)(n=751) n (%)327 (43.5)162 (21.6)147 (19.6)158 (21.0) 255 (34.0),安慰剂(+CT)(n=762) n (%) 359 (47.1) 198 (26.0) 194 (25.5) 155 (20.3) 300 (39.4),0.0240.0060.0020.8820.010,危险性下降% 162528 -2 20,(2, 28)(8, 39)(11, 42)(-27, 19)(5, 32),综合终点及组成,ESRD：终末期肾病CT: 常规治疗Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,95% CI,P值,RENAAL首要终点,终末期肾病,终末期肾病或死亡,血清肌酐加倍,0,12,24,36,48,月,事件%,p=0.010,危险性下降: 20%,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,月,事件%,p=0.006,危险性下降: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,0,12,24,36,48,月,事件%,762,715,610,347,42,42,42,42,42,42,751,714,625,375,69,69,69,69,69,69,p=0.002,危险性下降: 28%,P,L,P,L,P,L,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL 首要综合终点血清肌酐加倍/终末期肾病/死亡,月,事件%,p=0.024,危险性下降: 16%,P,L,月,p=0.008,危险性下降: 22%,751,692,583,329,52,762,689,554,295,36,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),746,612,479,263,36,760,584,431,214,24,P,L,依治疗意愿分析,符合方案分析,P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001; 345(12):861-869. Presented by Brenner B. Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan. Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension; May 16-19, 2001; San Francisco, California.,RENAAL血清肌酐浓度加倍后ESRD发生时间,月,事件%,0,6,12,18,24,0,20,40,60,80,p=0.013,危险性下降: 30%,198,111,48,11,4,L,P,162,104,43,19,3,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦 ESRD: 终末期肾病,Presented by Brenner B. Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan. Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension; May 16-19, 2001; San Francisco, California.,RENAAL血压 (mmHg),基线第一年第二年研究结束L (+CT) 血压152/82146/78143/77140/74P (+CT) 血压153/82150/80144/77142/74L (+CT) 平均动脉压105.5100.999.195.9P (+CT) 平均动脉压106.0103.199.796.8L (+CT) 脉压 69.4 67.866.266.7P (+CT) 脉压 70.8 69.867.167.4,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL - 氯沙坦剂量,100 mg QD,氯沙坦*n=751%71,* 超过50%以上时间服用的剂量.,氯沙坦每天剂量为50-100毫克。,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL - 同时服用的降压药,治疗种类 钙通道拮抗剂 (%) - 双氢吡噻类 (%) 利尿剂 (%) -受体阻断剂(%) -受体阻断剂(%) 中枢作用药 (%),氯沙坦n=75177.9 60.7 83.8 40.2 34.0 18.0,安慰剂n=76281.1 63.9 84.0 45.7 36.7 21.7,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,心血管患病率/死亡率 CV死亡 心衰 心梗 不稳定心绞痛 中风 血管重建术,RENAAL 次要综合终点及组成,氯沙坦+ (常规治疗)(n=751) n (%) 247 (32.9)90 (12.0)89 (11.9)50 (6.7)42 (5.6)47 (6.3)69 (9.2),安慰剂 + (常规治疗) (N=762) n (%)268 (35.2)79 (10.4)127 (16.7)68 (8.9)41 (5.4)50 (6.6)60 (7.9),P值0.2550.4550.0050.0790.8810.7870.332,危险性下降 10-12 3228 -3 5-19,95% CI(-8, 24)(-52, 17)(11, 48)(-4, 50)(-59, 33)(-41, 36)(-68, 16),综合终点及组成,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. Presented by Brenner B. Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan. Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension; May 16-19, 2001; San Francisco, California.,RENAAL因心衰所致的首次住院,0,12,24,36,48,月,事件%,危险性下降: 32%p=0.005,762,685,616,375,53,751,701,637,388,74,P,L,P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL蛋白尿自基线的变化值,以晨尿的尿白蛋白:肌酐比率计算,0,12,24,36,48,月,中位数变化%,-60,-40,-20,0,20,40,751,661,558,438,167,167,167,167,167,167,p=0.0001,762,632,529,390,130,130,130,130,130,130,P,L,总体下降35%,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL肾脏疾病进展速率 (1/血清肌酐的斜率的中位数),氯沙坦,安慰剂,0,-.02,-.04,-.06,-.08,dL/mg/yr,-0.056,-0.069,p=0.01下降18%,(+ 常规治疗),(+ 常规治疗),Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL:导致退出研究的最主要的临床及实验室原因,Clin and Lab AEs bars Apr24 Apr. 25, 2001,心衰,终末期肾病,心梗,中风,肾功能不全,血肌酐,高血钾,进一步恶化,升高,0,2,4,6,%,氯沙坦,安慰剂,实验室副作用,临床副作用,3%,6%,2%,3%,1%,2%,1%,1%,1%,1%,2%,1%,1%,.4%,+常规治疗,+常规治疗,Presented by Brenner B. Reduction of endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus with angiotensin II antagonist losartan. Program and abstracts of the 16th Annual Meeting of the American Society of Hypertension; May 16-19, 2001; San Francisco, California,RENAAL - 入组病人按地区分类n=1513,欧洲,19%,拉丁美洲,18%,北美洲,46%,亚洲,17%,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,Urinary alb:creat (mg/dL, median) Calculated GFR (ml/min)Serum albumin (g/dL)Serum Cholesterol (mg/dL) Total LDL-C HDL-CSerum Triglycerides (mg/dL, median)Serum Uric Acid (mg/dL) Hemoglobin (g/dL)Glycosylated Hemoglobin (%) White cell count (x106),Asians(n=252) 153637.63.8228 144 46 1616.8 12.28.17.3,Non-Asians(n=1261)116740.33.8228 142 45 1736.712.6 8.6 7.4,Data on file, MSD,P value0.010.002NSNSNSNSNSNS0.010.001NS,Mean Laboratory Values: Asian vs Non-Asians,Primary Composite Endpoint & ESRD:Asians vs Non-Asians,DScr/ESRD/DeathESRD,* p 300mg/g) 的糖尿病患者, 即假设为2型糖尿病患者, 基于确诊30年以上,RENAAL对公共医疗保健的作用,对于在3.5年内会进展至ESRD的糖尿病患者，据估计*:每治疗16个病人能预防1例 ESRD 的发生 氯沙坦减少 ESRD 的天数达 32% 由于ESRD的天数减少可使每个患者净节约5,300美元(p=0.03) (4年可节省7,400美元) 将这些结果推广到美国的595,000名合并蛋白尿的2型糖尿病患者*:减少37,500 名病人发生ESRD单ESRD的治疗费用就可减少31亿美元(4年可节约44亿美元),Data on file, MSD,RENAAL 总结 (I),对于2型糖尿病肾病病人:氯沙坦延缓首要综合终点(血清肌酐加倍/终末期肾病/死亡)的发生、延迟 ESRD 的进展氯沙坦能减少蛋白尿、减慢肾功能减退的速度 (血清结果倒数的斜率).氯沙坦减少因心衰所致的住院. 所有这些益处都不依赖其降压作用.,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL总结(II),对于2型糖尿病肾病病人:氯沙坦与安慰剂在常规治疗的基础上，在所有原因的死亡、心梗、中风、血管重建术、不稳定心绞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面没有差异。在这些病人群中，氯沙坦耐受性好。,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL - 结论,氯沙坦对2型糖尿病和肾病患者的肾脏预后提供显著益处。氯沙坦治疗能显著减少因心衰所致的住院。氯沙坦的这些益处极大地独立于其降压的作用。氯沙坦的耐受性良好。RENAAL 研究中氯沙坦的益处是之前大量氯沙坦降低微量白蛋白及大量白蛋白尿的研究结果的补充。,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAAL 氯沙坦肾脏保护研究,RENAAL 结果显示氯沙坦:提供优越的耐受性提供经证实的肾脏保护和心血管保护益处ESRD 危险性减少28%因心衰住院的危险性减少32% 蛋白尿减少35% 持续节省医疗保健费用,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,为什么RENAAL与高血压治疗有关?,高血压使心脏、肾脏、脑血管事件的危险性增高 (心梗、心衰、 ESRD、 中风)RENAAL提供了强有力的证据，说明需要超越血压而阻断AII的病理作用RENAAL证实对伴2型糖尿病和肾病的高血压患者，用氯沙坦特异性阻断A II 可以控制疾病的进程，并延迟 ESRD RENAAL 显示氯沙坦提供肾脏和心血管保护作用,MacMahon et al Lancet 1990;335:765-774.Klag MJ et al New Engl J Med 1996;334:13-18.,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,氯沙坦终点研究,ELITE II - 氯沙坦心衰患者生存研究 氯沙坦和卡托普利两组对心衰患者的总死亡率无统计学显著性差异，但氯沙坦的耐受性显著优于卡托普利RENAAL - 氯沙坦肾脏保护研究 氯沙坦提供肾脏和心血管保护作用，并且有优越的耐受性LIFE - 氯沙坦高血压生存研究将比较氯沙坦和阿替洛尔在生存率、左心室肥厚、舒张功能减退或不全和耐受性之间的差异OPTIMAAL - 氯沙坦心梗后患者生存研究将比较氯沙坦和卡托普利对心肌梗塞后患者的生存率和耐受性的差异,Pitt B et al Lancet 2000;355:1582-1587.,Dickstein K et al Am J Cardiol 1999; 83(4):477-481.,Dahlf B et al Hypertension 1998;32:989-997.,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,ADA (美国糖尿病协会) 治疗指南,“In the treatment of albuminuia/nephropathy, both ACE inhibitors and AIIAs (ARBs) can be used:在治疗蛋白尿/肾病，ACEI 和 AIIAs 的选择如下： in hypertensive and nonhypertensive type 1 diabetic patients with microalbuminuia or clinical albuminuria, ACE inhibitors are the initial agents of choice;1型糖尿病患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿，不论有无高血压，应首选 ACEI 治疗； in hypertensive type 2 diabetic patients with micoralbuminura or clinical albuminuria, AIIAs (ARBs) are the initial agents of choice”有2型糖尿病的高血压患者伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿， 应首选 AIIA 作为初始治疗;“ If one class is not tolerated, the other should be substituted.” 如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。Diabetes Care 25(1):223, 2002 (detailed recommendations),糖尿病高血压的药物治疗方法ADA recommendations 2002,in patients with either mild or more severe hypertension and in both type 1 and type 2 diabetes, the established practice of choosing an ACE inhibitor as the first-line agent in most patients with diabetes is reasonable.In patients with microalbuminemia or clinical nephropathy, both ACE inhibitors and ARBs are considered first-line therapy for the prevention of and progression of nephropathy.,糖尿病高血压的药物治疗方法ADA recommendations 2002,Other strategies including diuretic and -blockerbased therapy are also supported by evidence.DCCBs should be used as second-line drugs for Other classes, including -blockers, may be used under specific indications (such as symptoms of BPH for -blockers) or .Blood pressure, orthostatic changes, renal function, and serum potassium should be monitored at appropriate