血栓性血小板减少性紫癜.Yao

2016.02,血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic throm-bocytopenic purpura，TTP）,简介,TTP是一种弥散性血栓性微血管病，临床上以典型的“三联征”为多见。,三联征,五联征,血小板减少,微血管病性溶血性贫血,多变的神经系统症状和体征,肾损害,发热,学习目的,起病急骤，病情凶险,属于急危重症；不及时治疗，病死率达90；临床上易延误诊治的疾病，需提高对该病的认识。,流行病学,罕见，发病率2-8/百万；育龄期中年女性多见。,TTP首次报道,病例：女性，16岁，乏力、面色苍白、紫癜和偏瘫等症状，14 天后因心脏衰竭死亡。 病理活检：全身多处器官（包括肾脏）终末微动脉和毛细血管透明血栓形成。 - 1924 年，Moschcowitz。,发病机制,中心问题：血管内皮损伤von Willbrand Factor（血管性血友病因子，vWF）异常vWF裂解蛋白酶（vWF-CP，ADAMDTS13 ）缺乏及活性缺陷。,vWF,由血管内皮细胞分泌，功能：1. 因子载体 2.介导致血小板聚集。在血浆中以大分子多聚体（UL- vWF ）形式存在。小分子vWF不导致血小板在正常血管的粘附和聚集。大分子vWF与血小板膜表面的vWF受体具有更高的结合能力，介导血小板的粘附与聚集，形成微血栓。生理情况下， UL- vWF受到不同程度的蛋白水解，其中最重要的酶是vWF-裂解蛋白酶（ADAMDTS13）。,发病机制,中心问题：血管内皮损伤von Willbrand Factor（血管性血友病因子，vWF）异常vWF裂解蛋白酶（vWF-CP，ADAMDTS13 ）缺乏及活性缺陷。,ADAMDTS13,凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员（adisintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif，ADAMTS13）。一种锌和钙依赖性蛋白酶，基因位于9q34，主要由肝脏产生。可以结合在内皮细胞表面，主要功能是裂解UL-vWF。,TTP发病机制及分类,遗传性：ADAMDTS13 基因突变酶活性降低或缺乏，常在感染、应激、妊娠等诱发因素作用下发病。获得性：,特发性：体内存在抗ADAMDTS13自身 抗体（抑制物） 酶活性降 低主要的临床类型。继发性：因感染、肿瘤、自身免疫性疾 病、造血干细胞移植等因素诱 发，发病机制复杂，预后不佳。,基本病理改变,小血管中广泛透明血栓形成-一系列病理改变 及临床表现,主要为血小板组成，含有vWF及极少量的纤维蛋白原、纤维蛋白。,微血管栓塞,病理改变-临床表现,微血栓形成-血小板消耗性减少-继发出血微血栓形成-微血管狭窄 a.影响红细胞顺利通过-红细胞变形、损伤、破碎微血管病性溶血性贫血 b.影响血液供应-受累组织器官功能障碍、损害-CNS异常、肾损害,多脏器微血栓形成,TTP临床表现,1.血小板减少（100）：出血-皮肤、黏膜为主，重者内脏/颅内；2.微血管病性溶血性贫血（100）：乏力、苍白，可伴黄疸，肝脾大；3.神经系统症状和体征（多变性、发作性） （63）：头痛、意识障碍、谵妄、失语、视力障碍、惊厥、偏瘫、局灶性感觉及运动障碍；4.肾损害（67）：蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素氮及肌酐升高，重者急性肾功能不全。5.发热（24）：低中等程度发热。,辅助检查,血常规： 血小板计数 显著 血红蛋白 （正细胞正色素性贫血） 外周血涂片：见异形红细胞及碎片（1） 网织红细胞计数骨髓象： 代偿性增生，以红系为主，粒/红比值下降； 巨核细胞数量正常或增多，可伴成熟障碍。,辅助检查,血液生化检查：1.溶血表现： 游离血红蛋白 胆红素、结合胆红素 结合珠蛋白下降 2.脏器受累表现： 乳酸脱氢酶（LDH） 血肌酐、尿素氮 心肌酶,辅助检查,凝血功能： APTT、PT、纤维蛋白原多正常； 偶有纤维蛋白降解产物轻度升高。Coombs试验（-）尿常规： 尿胆原阳性；血尿、蛋白尿、管型尿。头CT/MRI、心电图、心彩、胸腹骨盆CT肝炎病毒学、HIV筛查、甲功、抗体检测、肿瘤标志物、早孕排查,实验室检查,ADAMTS13活性及抑制物检测：遗传性TTP：ADAMTS13活性缺乏（5）特发性TTP：活性缺乏+抑制物阳性继发性TTP：活性无明显变化基因检测,结果解读,ADAMTS13活性5 ADAMTS13抑制物阳性-确诊TTP（与HUS进行鉴别诊断的特异性达90）；ADAMTS13活性5，40，可见于多种非TTP疾病，ie ITP、尿毒症等。,诊断要点,1.具备TTP临床表现。2.实验室检查：贫血、血小板计数显著降低；外周血涂片红细胞碎片增高；血清游离血红蛋白升高，乳酸脱氢酶升高；凝血功能正常；Coombs试验阴性。3.血浆ADAMTS13活性显著降低/ ADAMTS13抑制物检出（部分患者正常）。4.排除：HUS、DIC、HELLP综合征、Evans综合征等疾病。,2012年血栓性血小板减少性紫癜中国专家共识,鉴别诊断,TTP治疗,罕见，目前尚未形成统一；依据：2012年中国TTP专家共识 2013年英国血液学杂志血栓性微血管病诊治指南,治疗原则,凶险、病死率高-早诊断、早治疗1.根据其病理基础，首选血浆置换，去除ADAMTS13抗体，清除大分子vWF，危急时输新鲜冰冻血浆及药物治疗。2.谨慎输注血小板，仅在出现危及生命的严重出血时才考虑使用。,具体治疗,血浆置换免疫抑制治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗,血浆置换,血浆置换前，病死率90；血浆置换后，死亡率降至15-30；首选治疗方法；注意液体量平衡；肾功能衰竭者，可联合血液透析治疗。,血浆置换,推荐血浆置换量：全部血容量的1.0-1.5倍，应用新鲜冰冻血浆，约2000ml/次（40-60ml/kg），每日1-2次。直至症状缓解，PLT及LDH恢复正常逐渐延长置换间隔（逐渐停止）；暂无条件行血浆置换，可输新鲜冰冻血浆（20-40ml/kg*d）；治疗有效者，血小板计数升高、神经系统症状改善，LDH水平降低；继发性TTP血浆置换常无效，治疗原发病为主。,具体治疗,血浆置换免疫抑制治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗,免疫抑制剂治疗,糖皮质激素 甲泼尼龙200mg/天静脉输注3-5天，后过渡为泼尼松 1mg/kg*d，病情缓解后逐渐减量至停用。长春新碱 减少自身抗体产生伴抑制物的特发性TTP。,免疫抑制治疗：抗CD20单抗,利妥昔单抗（美罗华） 推荐剂量：每周375mg/m2，连续应用四周； 主要针对复发难治TTP，清除体内ADAMTS13抑制物/自身抗体， 减少复发。,具体治疗,血浆置换免疫抑制治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗,静脉用人免疫球蛋白,提取于健康人血浆；适于血浆置换无效或多次复发者；400mg/kg*d，连用五天；,具体治疗,血浆置换免疫抑制治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗,脾切除,脾是人体重要的免疫器官；是自身抗体产生的场所；复发/难治病例可考虑切除脾脏；一个回顾性分析中，33例难治/复发性TTP进行了脾脏切除，其10年无复发生存率为70。,具体治疗,血浆置换免疫抑制治疗人免疫球蛋白脾切除对症支持治疗,对症治疗,贫血-输红细胞，根据需要（尤其心脏受损）；抗血小板-阿司匹林75mg/d po （PLT50*109/L）；补充叶酸-5mg/d po；预防血栓-低分子肝素 （PLT50*109/L）；除非危及生命的出血，否则不予输血小板；,预后,血浆置换以前，病死率90；即使实行血浆置换，报道的死亡率仍15-30。复发：完全缓解30d后再发生TTP临床表现。约30，多于1年内发生，随着时间的推移，复发率降低。复发性TTP死亡率明显低于初发者。妊娠是否会引起病情复发，是值得关注的问题。临床研究证实，大部分妊娠是安全的。,我院首例TTP,王某某，男，39岁 1994.9.10入院主诉：乏力、头晕、黄疸、皮肤瘀斑12天辅助检查：Hb 74g/L PLT 7*109/L Rct 升高 外周血见有核红细胞 胆红素升高，以结合胆红素为主 Coombs试验（-）主治查房诊断：1.溶血性贫血 2.血小板减少性紫癜治疗计划：泼尼松 15mg Tid po 慎重输血,主任查房,1994.9.14 病程记录：头晕、乏力，少言懒动，偶有答非所问。,我院首例TTP,仍诊断伊文氏综合征，需警惕TTP,1994.9.15 结合血小板减少、贫血、发热、神经症 状、尿蛋白（2+）诊断TTP 输血浆600ml1994.9.15 5pm 意识恍惚，轻度躁动1994.9.16 血浆置换（中心血站 2000ml）1994.9.17 血浆置换（嗜睡状态）1994.9.18 清醒1994.9.19 血浆置换1994.9.