八版药理学2015

药 理 学 Pharmacology,夏安周,(ch1-4 ),一、药理学(Pharmacology)的性质与任务药物 (Drug) 影响机体的生理功能及病理状态，可用以预防、诊断和治疗疾病的物质。,第一章 药理学总论-绪言,天然药物：Vit kB等 化学合成药物: 磺胺类（SMZ、SD)、喹诺酮类 基因工程药物: 胰岛素、干扰素、乙肝疫苗 毒物(Toxicant) 化学物质 药物可治病，也可致病,药物 机体,药物代谢动力学（pharmacokinetics, 药动学) 机体 药物,药物效应动力学（pharmacodynamics, 药效学),药理学 (pharmacology),What the body does to drug,What the drug does to body,药物 机体(病原体）,实验药理学方法 健康动物或正常组织器官 实验治疗学方法 病态动物和组织器官 临床药理学方法 人,药理学研究方法 科学试验为手段,学科任务 药物作用及作用的机制 研制新药、发现新用途 为其他生命科学研究提供实验资料,二、药物与药理学发展简史,本草学阶段、药物学阶段 药物治疗经验 神农本草经-2000年前，365种； 本草纲目 52卷 190万字、 收载药物 1892 种 药方 11000余条、插图 1160 幅。,现代药理学的发展：十九世纪中期开始 17、18世纪工业发展-物质条件 化学、生理学、病理学、生物化学和分子生物学 -学科基础 受体学说 药理学与其它学科之间的互相渗透形成分支。 深度及广度方面：生化药理学、分子药理学、免疫药理学等,Any chemical or substance not previously used in humans for the treatment of a disease; Combinations of approved drugs or of old drugs even though the individual components are not new drugs;,三、新药的开发与研究 (Development of New Drugs),新药: 化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。,临床前研究,临床研究,上市后药物监测,临床前研究 药学方面、药理学研究临床研究 (clinical trial or testing) Phase - 2030例正常受试者， 耐受程度和药动学 open；PK；predictable toxicity Phase -随机双盲法 100对以上病例，有效性、安全性、ADR Phase -多中心临床试验，进一步评价新药有效性及安全性（300）-适应证、禁忌症、ADR (adverse drug reaction )Phase -临床试验-售后调研 （postmarking surveillance, PMS）罕见ADR；远期疗效。,明确作用谱、可能毒性（PD）及PK （ animal testing ）,PK 研究药物体内过程，并用动力学原理和计算公式阐明药物及药物浓度随时间变化的规律-机体对药物处置过程。药物体内过程(进入机体-排除体外）：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism转化)和排泄(excretion)。药物转运:吸收、分布、(代谢)、排泄；药物消除:代谢和排泄。,第二章 药物代谢动力学(PK),Interrelationship of absorption , distribution, metabolism and excretion (ADME) of a drug .,Effect?,drug dose,metabolism,A,D,M,E,滤过(filtration )简单扩散(simple diffusion)载体转运Carrier-mediated transport膜动转运 （membrane moving transport）,一、药物通过细胞膜方式,第一节 药物分子的跨膜转运,滤过(filtration )，水溶性扩散-被动转运（passive transport） 水性通道（ Aqueous channel）48 甲醇、尿素； 细胞间孔隙(40 ) ，药物 肾排泄药物。,filtration,Aqueous pores urea, glycol,Intercellular gap,between cells.,aqueous diffusion,within membranes,Aqueous pore （channel）urea, glycol,简单扩散(simple diffusion)，脂溶性扩散-被动转运(passive transport) 最重要、最常见。 膜两侧浓度差、药物的油水分配系数（脂溶性）、解离度影响转运速度。,lipid diffusion,filtration,载体转运（Carrier-mediated transport）,Efflux,trans-membrane protein (P-glycoprotein),uptake,large or too insoluble药物，Glucose amino acids,转运体类型 有机阴离子多肽转运体、有机阳离子多肽转运体； P-糖蛋白（P-glycoprotein）、肺耐药蛋白、多药耐药蛋白（multidrug resistance-associated proteins）等。,P-glycoprotein,cancer Cell,the multidrug resistance-associated proteins,D,D,D,D,D,D,DIFFUSION,D,D,D,D,Pgp,D,D,GS,MRPs,D,D,How drugs move out of cancer cell?,Chemotherapeutic agent,Fig 2-5 carrier molecules,expel,expel,example,enterocytes- absorption,载体方式 主动转运 (active transport) 逆浓度差扩散、耗能 药物从肾小管分泌及自肝 细胞转运。青霉素和丙磺舒。 易化扩散( facilitated diffusion)被动转运 顺浓度扩散、不耗能 维生素B12吸收、G进入RBC。,载体特点 选择性 selectivity； 饱和性 saturation；竞争抑制 Competitive inhibition。,膜动转运 （membrane moving transport）胞饮（入胞） pinocytosis胞吐（出胞） exocytosis,二、影响药物通过细胞膜因素,离子障 （Ion trapping）：分子型药物（unionized form)疏水亲脂，易透过胞膜；离子型药物(ionized form)极性高，不易透过胞膜, 这种现象称离子障。,药物解离度和体液酸碱度,B + H+ BH+,Ionization of Weak Acids and Weak Bases;,1,2,3,4,解离常数 Ka = H+A / HA -酸1 Ka=H+B/BH+-碱2,=lg A / HA,=lg BH+ / B,The Henderson-Hasselbalch Equation,10 pHpKa=A/HA 10 pKapH=BH+/B,当pH值较高时(碱性一侧）酸性药物解离多，碱性药物解离少pH值较低时（酸性一侧） 酸性药物解离少, 碱性药物解离多。,苯巴比妥(弱酸性) 当尿液为碱性时， 解离型多，重吸收减少，药物排泄加快 -解毒作用（7倍）,当pH=pKa时 pKa：药物在溶液中50%离子化时的pH值。,acid drug- basic side basic drug- acid side,equilibrium,5,Ion trapping,解离常数的负对数 pKa :药物解离50%所需pH。,药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度 血流量 药物浓度差细胞膜转运蛋白的量和功能,Fick 扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,通透量 (单位时间分子数) = （C1-C2）,面积 通透系数厚度,Pgp,第二节 药物的体内过程,吸收（absorption）,口服 p.o. 特点 最常用 吸收部位 胃（丙磺舒）、肠 吸收方式 简单扩散及主动转运(Vit B1、B2) 影响因素 食物、胃肠液pH、胃肠蠕动（胃复 安）、胃肠道内容物相互作用及首过消除（first-pass elimination）等。,Absorption is the movement of a drug from its site of administration into the blood stream. except for iv,首过消除 first-pass elimination首过效应 （ first-pass effect ）口服 胃肠黏膜，肝脏,增加剂量,改变途径,PORTALVEIN,首过代谢 （metabolism）,（肺）,morphine,analgesic and narcotic,parenterally,Nitroglycerin,angina pectoris,sublingually,example,Orally effect,Orally swallow,effect,first-pass metabolism,first-pass metabolism,Recommendeded doses - difference,吗啡,硝酸甘油,Advantages:,气雾剂,Drug Administration,起效快局部作用(倍氯米松)和全身作用(乙醚)patients with lung disease maynt be able to inhale adequately,吸入(呼吸道)给药 脂溶性药物，吸收最快 乙醚(Ether )、沙丁胺醇(salbutamol, 舒喘灵),局部用药 局部作用:皮康霜 吸收作用 : 硝酸甘油软膏 硝苯地平、东莨菪碱贴膏,舌下(sublingual)和直肠(per rectum) 硝酸甘油、 氯霉素、 水合氯醛。,Topical patches,Sublingual administration,Rectal administration,注射给药 吸收完全、起效快；不方便不安全 静脉注射 intravenous injection，i.v 最危险 静脉滴注 intravenous infusion，i.v .gtt 肌内注射 intramuscular injection，i.m. 皮下注射 subcutaneous injection，i.h sc,体循环,分布 (distribution),Distribution is the process by which a drug reaches the organs and tissues of the body,药物从血到达作用、储存、代谢、排泄等部位,acidic drugs -Albuminbasic drugs-1-acidic glycoprotein; lipoprotein,-globulin,药物结合蛋白类型acidic drugs -Albuminbasic drugs -1-acidic glycoprotein; lipoprotein,-globulin,血浆蛋白结合率 (plasma protein binding),D + P DP,DP/PT=D/(KD+D）,KD,=,DP,DP,P,=,PT,+DP,代入上式得,游离药物浓度，血浆蛋白量，KD,药物与血浆蛋白亲和力,影响药物与蛋白结合因素,因素：,结合可逆性， Reversible equilibrium 暂时失去药理活性; 游离药物有活性。影响分布、排泄（药动），作用强度和时间(药效）结合特异性低 药物与药物或内源性物质 竞争血浆蛋白结合 药效转变或中毒 保泰松(Phenylbutazone)98%-华法林（Warfarin）99% 出血； SMZ-胆红素 新生儿核黄疸。,药物与血浆蛋白结合特点,(Bilirubin encephalopathy）,器官血流量 再分布 (redistribution) 吸收的药物 血流量大器官 血流量小器官转移 如,组织细胞结合 氯喹 chloroquine 肝脏700倍 血浆 阿米巴肝脓肿 四环素类,硫喷妥钠,麻醉作用,作用消失,Yellow-brown discoloration,Poor bone development,(tetracycline),药物pKa及体液pH * 胞内pH7.0 细胞外pH7.4 弱酸性药物胞外高； 弱碱性药物则胞内浓度高。 * 改变血液pH可改变药物胞内外的分布 弱酸药物巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠碱化血液 和尿液，使药物由脑细胞向血液转移，从尿排出 解救巴比妥类中毒,弱酸药物pH7.4,弱碱药物 pH7.0,体内屏障,Blood-brain barrier BBB,Glial cell,Cap endothelia,Cap boundary between plasma and brain cell,Lipid-insoluble,Lipid-soluble,Consists of tight junctions of endothelial cells,KM,chloramphenical,胎盘屏障 Placenta barrier,Maternal,Fetus,Non-polar drug Lipid-soluble,Placenta,血眼屏障Blood-eye barrier 房水 晶状体 玻璃体药物浓度远低于血液-局部用药,药物代谢部位 肝脏、胃肠道、肺、皮肤、肾,Hepatic microsomal enzymes,Extrahepatic microsomal enzymes,Hepatic non-microsomal enzymes,The liver is the main organ of metabolism,gonad,kidney,Fig sites ot metabolism,代谢(metabolism)或生物转化(biotransformation),代谢作用（意义） 药物消除的重要途径 水溶性增加-尿排出 灭活 Inactivation 活性药物 无活性药物 活化 activation 可的松 氢化可的松 毒性Toxicity 非那西丁 对乙酰氨基酚 羟化产物,Acetominophen 泰诺-急性肝坏死,Acetominophen Metabolism,60% glucuronides葡萄醛酸化,35% sulfate,CYP2E1*CYP1A2CYP3A4,NAPQIN-acetyl-p-benzoquinone imine(苯醌亚胺）,Protein adducts,Oxidative stressToxicity,metabolized,example,GLUCURONIC ACID,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢时相,药物代谢酶（drug metabolizing enzyme)药酶 包括微粒体酶系和非微粒体酶系 细胞色素P450单氧化酶系-催化第一步药物代谢 细胞色素P450 （cytochrome P450，CYP450 CYP）为 血 红素类蛋白，肝、肾、小肠、肺、肾上腺等均 CYP。 含黄素单氧化酶系（Flavin-containing monooxygenases, FMO) 环氧化物水解酶系（Epoxide hydrolases, EH) 结合酶系(conjugating enzyme) Phase II 脱氢酶系(dehydrogenases ),内源物质：类固醇、脂肪酸、PG、VitD 外源物质：药物、致癌物、毒物,50%,20%,18%,12%,CYP功能,CYP3A代谢50%以上的药物,酶的诱导和诱导剂 酶的诱导 长期应用某些药物能提高酶（CYP或结合酶） 的活性，增加药物代谢速率； 酶诱导剂 提高酶的活性或增加药酶生成的物质。 乙醇(ethanol)；苯巴比妥 Phenobarbital；利福平 Rifampicine 卡马西平carbamazepine 如苯巴比妥和双香豆素合用，双香豆素抗凝作用减弱。 自身诱导 有些药物诱导酶的活性，促进自身代谢的速率 耐受性产生的重要机制 ：苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松。,药物代谢E 诱导或抑制(CYP和结合酶）,酶的抑制和抑制剂 Enzyme Inhibition Enzyme Inhibiting agent 酶的抑制 能降低药物代谢酶的活性，减慢药物代谢 速率。 酶抑制剂 能降低药物代谢酶的活性或减少药酶生成 的物质 氯霉素；异烟肼；西咪替丁-作用增强 或产生毒性,reabsorption,secretion,proximal tubules,Rate of elimination=GFR+ active secretion- reabsorption,130 filtration,排泄(excretion),肾排泄 最重要器官 滤过 老年人、新生儿GFR低 分泌主动转运、需载体、竞争抑制丙磺舒与青霉素丙磺舒与消炎痛 噻嗪类利尿药 - 尿酸 诱发痛风,作用增强毒性增强时间延长,肾小管重吸收 脂溶性大，再吸收，排泄慢； 反之排泄快； 尿pH： 碱化尿液： 弱酸性药物解离多、 再吸收少、 排泄多； 碱性药物 解离少、再 吸收多、排泄少。 酸化尿液：与上相反,interstitial fluid,tubular reabsorption,100-fold,180L,1.2L,调节pH解救药物中毒苯巴比妥barbiturate 、阿司匹林aspirin中毒碳酸氢钠解救,消化道排泄胃肠道壁脂质膜-被动扩散或主动转运(P-糖蛋白)胆汁排泄 (Biliary excretion) 胆汁浓度高， 胆道感染治疗,肝肠循环 (hepatic - enteral circulation),碱性药物（吗啡）中毒 洗胃清除,其它排泄途径 乳汁排泄: 吗啡、阿托品等； 汗腺、唾液排泄利福平； 肺排泄-乙醇； 粪便。,意义:肝肠循环多药物，药效持久 地高辛中毒,消胆胺(考来烯胺)中断肝肠循环， 解救中毒。,第四节 药物消除动力学,进入血液循环的药物，由于分布、代谢和排泄，其药物浓度（或体内药量）随时间而逐渐下降，其变化的规律可用方程表示：,dC dt,=-ke Cn -（1）,dC/dt 表示药物在某房室或某部位的转运速率；ke 消除速率常数（0.1h-1）；C为药物浓度；指数 n为体内过程级数，n=0、1分别代表零级、一级消除；t为时间。负号表示消除。,lgc,Ct=C0et,Ct=C0Kt,lgCt= /2.303t + lgC0,零级消除动力学 zero-order kinetics,dCdt,=KeC0,= Ke -4,积分得 Ct=C0Ket 即单位时间内Ct下降固定值 Ct为t时血药浓度，K为零级速率常数，上式为 直线方程。药物在体内消除能力达到饱和。,A constant amount of the drug is eliminated per unit time,zero order elimination- a constant amount,当KmC 当KmC The maximum elimination velocity is Vmax, and Km (Michaelis-Menten dissociation constant) is the drug concentration at which the rate of elimination is 50% of Vmax.,混合型动力过程 Michaelis-Menten equation,dCDt,=,first-order kinetics,zero-order kinetics,一次给药时量关系与时量曲线 time-concentration relationship time-concentration curve,Cmax,Cmax peak concentration 峰值浓度 peak time达峰时间 曲线下面积(area under curve AUC) 与体循环药量 成正比,第五节 体内药物的时量关系,口服给药,单次血管给药,t,c,Tmax,Tmax,半衰期 t1/2 elimination half-life time,t1/2,分布相,消除相,吸收相,消除相,多次给药的稳态血浆浓度,按一级动力学消除的药物，多次给药时，其体内药量逐渐积累(蓄积率逐渐减慢），当药物消除量与给药的量相等时，血药浓度维持在一个基本稳定水平称为稳态浓度（steady state concentration，Css）。,C ss min 谷浓度,C ss max 峰浓度,Css-max MEC,A,B,如果每隔一个t1/2给药一次（A剂量） ，到达Css的时间仅决定于半衰期，约经45 t1/2到达Css ；给药的频率、剂量及途径均不能使Css提前到达，但改变Css水平的高低（总量）；Css=F.D/CL.单位时间内给药总量不变，将剂量分次给药， Css不变，但血浓度波动范围较小。,第六节 药物代谢重要参数,半衰期 1/2 elimination half-life time 一级动力学1/2, t= lg,C0Ct,2.303 ,当Ct=1/2C0时，t 即为 t1/2,t1/2=lg 2,2.303 ,0.693 ,=,- （4）,lgCt= t + lgC0 - (3), 2.303,t1/2为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量影响 给药间隔的依据,Important Parameters,一级动力学在体内消除量和蓄积量,4-5 t 可达到Css的94%和97%,4-5 t 体内药物基本消除;,87.5% 94% 97%,4-5 t 可达到Css的94%和97%,5 t 体内药物基本消除,零级动力学1/2,按 Ct=C0Kt 当Ct=1/2C0时，t 即为 t1/2 则 t1/2= = 表明t1/2与血浆药物初使浓度成正比，剂量越大， t1/2 越长,C01/2C0 K,0.5C0 K,清除率Clearance (CL),The measure of the ability of the body to eliminate the drug :Volume of plasma cleared of drug per unit time,单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内清除药物的血浆容积，反映肝肾功能,一级动力学CL不变 零级动力学CL可变 肝、肾功能低下, CL降低,计算公式： CL = D/AUC,单位：L/h或ml/min,(Vd),C Vd indication of distrbution of a drug,表观分布容积 (apparent volume of distribution, Vd) 体内药量分布平衡后,按测得的血浆药物浓度在体 内分布时所需的体液总容积。,DRUGVd (L) 可卡因cocaine 140氯硝安定clonazepam 210 地高辛(digoxin) 6410.5*1000/0.78(ng/ml) 阿密替林amitriptyline 1050,Bioavailability - The fraction of drug administered which is actually absorbed and reaches the systemic circulation and the rate at which this occurs( Tmax),extend of absorption of a drug,rate of absorption of a drug,生物利用度 (bioavailability, F),F =A/D 100%,药物到达全身血循环内的相对量和速度,1. 绝对生物利用度 F= AUCev / AUCiv2. 相对生物利用度 F= AUC受试制剂 / AUC标准制剂 同一血管外给药途径,100%,100%,3.生物等效性(bioequivalence) 药学相等两个药品，若它们所含的有效成分的F无显著差别。,MTC,MEC,靶浓度（target concentration, TC）使CSS达到有效而不中毒治疗浓度范围 维持量（maintenance dose）使CSS多维持在靶浓度的给药剂量。 即：给药速度=消除速度=CL*CSS （ TC） /F负荷剂量（loading dose) 立即达到稳态浓度或靶浓度的首次剂量。 负荷剂量=靶浓度*VSS/F,第七节 药物剂量的设计,内容提要,1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。 2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。 3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。,第三章 药物效应动力学,药物的作用(drug action):是药物对机体之间的初始作用,药物与受体相互作用的初始反应的分子机制。药理效应(pharmacologic effect) :是药物作用的结果,是药物引起的机体功能、形态和生化的改变-是机体原有功能改变。兴奋（Excitation） 器官功能提高 抑制（Inhibition）器官功能降低,药物的作用与药理效应,第一节 药物的基本作用,特异性（specificity） 通过化学反应（专一性）而产生药理效应，阿托品阻断M-R-药物的化学结构。选择性（selectivity） 阿托品特异性高,但选择性低。 原因：分布不同，组织结构不同和生化机能不同,治疗效果-疗效（therapeutic effect） 凡符合用药的目的或能达到防治疾病效果的作用对因治疗 Etiological treatment 或称治本 抗生素-致病菌对症治疗 Symptomatic treatment 或称治标 阿司匹林-解热止痛,副作用(side effect,，副反应side reaction) 选择性低。毒性反应 (toxic reaction) 急性毒性 多损害循环、呼吸及神经系统功能； 慢性毒性 损害肝、肾、骨髓和内分泌功能。,致癌（carcinogenesis）；致畸胎（teratogenesis）；致突变（mutagenesis）。,不良反应(Adverse reaction )- 不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的 有害反应。药源性疾病（drug induced disease）,“反应停事件” thalidomide 。 反应停是妊娠的母亲为治疗失眠症服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。对化学药物的盲目依赖，已造成了许多不应有的悲剧。人们不应该忘记一句老话：凡药都有三分毒。切忌对药物、尤其是化学药物的随意滥服。,There is no safe drug, but safe doctor,后遗效应(residual effect) 停药以后血药浓度已降至 阈浓度以下时残存的药理效应。停药反应(withdrawal reaction, 反跳反应rebound reaction), 停药以后原有疾病加重或加剧。变态反应 (allergic reaction) 机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应,也称 过敏反应(hypersensitive reaction)。 与过敏体质有关；与原有效应无关；反应严重程度差异大；停药后可消失。,特异质反应(idiosyncrasy) 患者对某些药物所产生的遗传性异常反应, 反应性质可能与常人不同,与药物固有药理 作用一致；药理性拮抗剂有效；反应严重程度与剂量成比例；不是免疫反应,与遗传缺陷所致。 琥珀胆碱 先天血浆胆碱酯酶缺乏 中毒,一、药物的剂量效应关系(dose-effect relationship),剂量 效应关系 D E 浓度效应关系(concentration-effect relationship),第二节 药物剂量与效应关系,量效曲线(dose- effect curve)效应强度为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标。,量反应（graded response）药理效应呈连续增减的 变化，可用具体数值或最大反应百分率表示。心率 快慢、血压高低、尿量多少等。,Continuous scale (dose effect)Measured in a single biologic unitRelates dose to intensity of effect,all-or-none pharmacologic effectPopulationsRelates dose to frequency of effect,质反应（quantal response） 药理效应只能有效 或无效、全或无、阳性或阴性表示，如死亡 存活、惊厥与不惊厥。,Concentration-effect relationship,inflection,linear scale,slope,rectangular hyperbola,sigmoid shape,（一）量反应的量效曲线,最小有效浓度（minimum effective concentration MEC），最小有效剂量（Minimum effective dose），阈剂量或浓度Threshold dose orconcentration ；效能（efficacy）也称最大效应(maximal effect, Emax)半最大效应（或半效能）浓度（EC50)；效价强度（ potency )； 斜率（slope） 较陡-剧烈；平坦-温和,量反应的量效曲线特定位点,A、B、C、D四种利尿药药物的效能与效价比较,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋塞米,氯噻嗪,ED50,slope,Variability,（二）质反应的量效曲线,质反应的量效曲线特定位点,半数有效量ED50 （median effective dose）ED95半数致死量LD50 （median lethal dose ） 5%致死量（LD5）,治疗指数 therapeutic index (TI) TI = LD50 / ED50 安全范围（margin of safety）LD5与ED95 -间距离可靠安全系数: CSF=LD1 /ED99,（三）药物的安全性评价,1878-1905 Langley receptive substance1908 Paul.Ehrlich receptor1926 Clark A.J 提出了受体与药物相互作用假说-占领学说；速率 学说、二态模型学说。,第三节 药物与受体,Drug Receptor Interaction,一、受体理论的发展,灵敏性（sensitivity）特异性（specificity）饱和性（saturability）可逆性（reversibility）多样性（multiple-variation）,二、受体概念和受体的特性,具有识别某种微量化学物质并与之结合，通过中介的信息放大系统触发后续的生理或药理反应的功能蛋白。,配体（ligand）,受体,受体特性,三、药物与受体相互作用,Clark占领学说（occupation theory） 药物只有和受体结合才能被激活;药理作用的强度与药物占领受体数目成正比 。,亲和力(affinity):The ability of a drug to bind to receptor Expressed by KD,内在活性 (intrinsic activity, a) 药物与受体结合时产生效应能力。,the lower the kD the more potent the drug,at equilibrium,D + R DR effect 1,k 1,k 2,受体药物反应动力学,D R k1 = DR k2,2,3,=,Affinity =,KD,1,KD 表示D与R的亲和力。亲和力=1/KD 亲和力指数 pD2=logKD， 其值与亲和力成正比.,dissociation const. (kD) = The concentration of a drug required to achieve 50% occupancy of its receptors, RT = R+DR 代入 上式 E/Emax =DR/RT = D/（KD+D）-(4),按占领学说：效应（E）与占领受体成正比， 全部受体被占领时出现最大效应（Emax）；,D R,DR,KD,=,当DKD时，DR/RT=100%, DR=RT；当D=0时，DR=0，效应（E）为零；当DR/RT=50%时, KD= D 即50%R被占领时D 。,药物与受体的亲和力内在活性对量效曲线的影响,x,y,z三药Emax相同，但pD2递减反映亲和力大小。,a,b,c pD2相同，但Emax递减。反映内在活性大小。,E/Emax=DR/RT,01,四、作用于受体的药物分类,激动药（agonist） 亲和力+内在活性 完全激动剂(full agonist) 亲和力大、()=1 Emax 部分激动剂(partial agonist) 亲和力可能大、0 I， AR / RT 1