晚期NSCLC靶向个体化诊疗的规范化final2015

方 勇 博士，主任医师浙江大学医学院附属邵逸夫医院,“先检测，后治疗” 晚期NSCLC个体化全程治疗管理规范,马因,文兴宇,赵丽蓉,杭州空气质量，PM2.5经常爆表,百分率%,肺癌发病率逐年升高，占恶性肿瘤发病率与死亡率首位,2014年肿瘤登记年报全国新发肺癌60.59万（男性41.63万，女性18.96万），占恶性肿瘤新发病例的19.59%肺癌死亡人数为48.66万（男性33.68万，女性16.62万），占恶性肿瘤死因24.87%,发病率与死亡率（气管、支气管、肺）,数据来源：中国肿瘤登记年报（2004, 2008-2012版),晚期NSCLC治疗回顾,1970,1980,1990,2000,2006,DDP 1978,易瑞沙2003,TAX+GEM 1998,CBP 1978,NVB 1994,DOC 1999,BSC,铂类单药/二代,三代铂类,靶向+化疗,DOC 2002,12+ M,特罗凯/力比泰2004,贝伐单抗2006, 8-10 M,2-4 M,6 M,艾克替尼2011,克唑替尼2013,2011-2014年NSCLC治疗重大进展,60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益确认EGFR与ALK TKIs的耐药机制NSCLC患者对免疫治疗（免疫调节蛋白抗体）有效FDA批准阿法替尼、厄罗替尼用于一线治疗EGFR突变型NSCLC、厄罗替尼可用于维持治疗克唑替尼成为ALK阳性NSCLC的标准治疗方案,进入2010年，NSCLC领域的大部分进展均与靶向个体化治疗相关,Johnson DH,et al. J Clin Oncol.2014 Apr 1;32(10):973-82.,不可切除晚期NSCLC药物临床研究发展路径,增效研究 重视毒性 减毒方案研究,化疗时代,靶向时代,生活质量考虑,疗效考虑,个体化标记研究（预测疗效、预测毒性、筛选有效人群）,临床研究延续的是增效减毒之路,+,+,晚期NSCLC治疗,第一步：明确病理组织学类型,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,NCCN guideline NSCLC 2010.V.1 NCCN guideline NSCLC 2015,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,病理学：诊断的基石,非小细胞肺癌诊治过程概述,巧妇难为无米之炊 组织学样本是病理诊断的前提,病理学诊断需要足够的组织学样本，多学科策略协助病理学家获得组织样本,外科淋巴结活检胸腔镜纵隔镜EUBS手术活检,内科经皮肺穿刺活检EBUS气管镜活检TBLBEUS,NSCLC病理组织学分型的演变,晚期非小细胞肺癌患者任何时候都应尽可能进一步细分为更为明确的类型， 如腺癌或鳞状细胞癌尽可能对肺腺癌明确病理亚型,Travis WD, et al. J Thorac Oncol 2011:6:244-285.,过去，我们只要分清小细胞/非小细胞，腺癌/鳞癌即可,晚期NSCLC治疗,第二步：根据组织学分型进行分子检测,晚期NSCLC肺癌治疗全程化管理,精确的分子病理诊断常规检测规范诊断,肺癌病理学诊断的演变: 分子病理诊断日渐重要,WHO将定义了恶性肿瘤病理诊断的三大元素：(1) 解剖学部位；(2)组织学类型；(3)恶性程度分级,WHO公布的第一版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型,WHO公布的第二版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型,1952年,1967年,1981年,2011年,2004年,2001年,2013年,WHO首次联合IASLC公布的第三版肺和胸膜肿瘤的组织学病理分型，首次提出了肺癌分子病理的概念,WHO更新了肺癌的病理学分型，并首次探讨了肺癌分子基因组学，但主要此时分子基因学还是从属于组织学诊断,由于EGFR-TKIs，贝伐单抗等新靶向药物的问世，IASLC肺腺癌新分类。分子诊断的作用已从辅助诊断肺癌跨越到帮助治疗决策。并首次在病理学诊断的流程中纳入了EGFR突变,IASLCCAPAMP公布了EGFR&ALK检测指南，明确了腺癌患者需检测EGFRALK基因。首次给予分子病理与组织病理同等重要的地位,非小细胞肺癌靶向个体化诊疗策略更新点,基因突变检测流程,肿瘤标本采集,标本处理评估,突变检测,患者,临床医生,胸外科或肿瘤相关科室医师,内镜医师,收集肺癌组织标本,病理科医生,准备样本,实验操作及结果分析,实验室人员,报告结果给临床医生,肿瘤科医生放疗科医生呼吸科医生胸外科医师,Li T. J Clin Oncol.2013 (adapted from Pao W. Lancet Oncology.2011;12:175-80.),而且，我们正快速进入NSCLC分子靶向治疗时代,亚裔肺腺癌患者，个体化治疗是大势所趋,患者已有可知驱动基因,Seo JS, et al. Genome Res 2012; 22:2109-2119.,87%,81%,66%,患者可接受已上市药物的个体化靶向治疗,驱动基因已有明确的靶向抑制剂,60%左右的肺腺癌患者可发现基因变异，给予相应靶向治疗患者获益,LCMC研究结果,MG Kris, et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006,EGFR基因突变检测影响因素-方法学因素,ME-PCR/ Sequencing,O,= 产物转移/加入试剂/开管操作,qPCR: Real-timeDetection,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,CapillarySequencing,PCR,Hetero-duplex,CapillaryElectro-phoresis,ARMS & PNA-LNA clamp,PCR/ Sequencing,Nested PCR/ Sequencing,PCR/HRMA/dHPLC,PCR/RFLP,PCR,RFLP,Electro-phoresisSizing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,CapillarySequencing,RFLP,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,TaqMan,Clean-up,O,Clean-up,O,Clean-up,O,O,O,O,PCR,SURVEYORcleavage,dHPLCSizing,O,Confirmation by sequencing,PCR/SURVEYOR,PCR,Clean-up,Pyro-sequencing Rxn,Pyro Sequencing,O,O,1,2,3,4,5,6,Steps,7,Confirmation by sequencing,O,Confirmation by sequencing,O,O,O,1%,10%,3-10%,10%,3-12%,2030%,2030%,1%,qPCR: Real-timeDetection,10%,中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断流程图,NSCLC 组织标本,EGFR突变检测,阴性或unknown,据组织标本类型选择合适检测技术,新鲜标本,石蜡标本,Ventana IHC,常规IHC检测*,阳性,阴性,FISH,RT-PCR&(qPCR/RT or RACE-Seq),3+/2+/1+,ALK融合基因阳性非小细胞肺癌,EGFR突变且使用TKI后出现原发或继法发耐药的患者,（1）* 对于部分无条件行Ventana IHC检测的医疗机构或中心，常规ALK IHC可作为筛选方法，但阳性标本需以FISH、Ventana IHC或序列特异性的PCR技术进一步确诊。（2）并非排他性的优先检测（3） 序列特异性的PCR技术诊断ALK融合变异条件：PCR产物经测序后序列比对确认或基于特异性荧光探针的实时定量PCR的融合变异。单纯RT-PCR产物经电泳后的条带观察不推荐作为ALK融合基因诊断依据,ALK分离探针FISH原理,3-ALK探针杂交端粒的断点大约是300 KB，并用橘色荧光标示。 5-ALK探针杂交着丝粒的断点大约是442 kb，并用绿色荧光标示。,Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit. 06N38-020, 30-608495/R2,橘红色与绿色探针相互分离或单个橘红色探针：ALK阳性,ALK阴性,EGFR与ALK是具有临床治疗意义的高频驱动基因,1. Wu YL, Zhou Q. Expert Opin Ther Targets 2012; 16(Suppl 1):S45-S50. 2. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572.,EGFR突变与ALK融合具有不同的临床及病理特征,Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4247-4253.,85.4%的ALK阳性NSCLC年龄,克唑替尼一线治疗，总体生活质量和功能模块(QLQ-C30)可获得迅速缓解,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,*P0.001; P0.05,10,5,0,5,10,15,与基线相比的平均变化,克唑替尼组,化疗组,*,*,*,*,*,改善,总体生活质量,躯体功能,社交功能,角色功能,认知功能,情感功能,克唑替尼一线治疗，患者症状 (QLQ-C30)亦可获得迅速缓解,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,15,10,0,10,15,20,与基线相比的平均变化,克唑替尼组,化疗组,*,*,*,症状减轻,疲乏,恶心呕吐,疼痛,呼吸困难,失眠,食欲丧失,*P0.001; P0.05,5,5,便秘,腹泻,*,*,*,目前尚无研究证实化疗在ALK阳性NSCLC这一特殊人群中的疗效：培美亦未见差异,Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al. Oncologist 2009;14:253263 Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. J Clin Oncol 2008;26:35433551 Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2004;22:15891597Scagliotti et al., ESMO 2012; Abstract 1267P,Altavilla(n=8),Lee(n=15),Camidge(n=19),PROFILE1005(n=711),PROFILE1005(n=311),Scagliotti(n=839),Scagliotti(n=436)*,PROFILE1005(n=141),Hanna(n=283),ALK阳性晚期非小细胞肺癌,ALK未选择的晚期非小细胞肺癌,Scagliotti(n=158)*,*仅腺癌,不以联合用药开始的治疗线,2线单药治疗,2线单药治疗,2线单药治疗,2线单药治疗,任何治疗线单药/联合用药,任何治疗线单药/联合用药,1线联合用药,1线联合用药,1线联合用药,ORR (%),0,10,20,30,40,50,目前尚无研究证实化疗在ALK阳性NSCLC这一特殊人群中的疗效：培美亦未见差异,病例数最大的回顾性研究：ALK阳性与野生型，培美曲赛疗效无差异ALK阳性患者TS酶表达较低，且患者培美PFS与TS酶相关,Shaw AT,et al. Ann Oncol.2013 Jan;24(1):59-66.,精确的分子病理诊断+合理的靶向治疗，晚期NSCLC患者的长期生存将成为现实,Yang, et al. 2014 ESMO 449PD; E Felip, et al. 2014 ESMO:1295P; LV Sequist, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8010),二/三代靶向抑制剂加速上市（Ceritinib上市仅用3年），可进一步延长EGFR突变/ALK阳性患者的总体生存期,合理的靶向治疗模式：先克唑，PD后继续克唑，再次PD使用Ceritinib,大型回顾性研究晚期ALK阳性患者中位OS：49.4个月，印证了LCMC 4.3年的结果,AT Shaw, et al. CCR, 2015,晚期NSCLC靶向个体化诊疗规范化的要点及对临床实践的影响,要点一、规范诊断：病理诊断报告需包含分子病理结果对临床实践的影响：标准NSCLC诊断需尽可能注明EGFR & ALK基因状态（如：右肺上叶腺癌T3N2M1（骨）- IV期 ALK融合基因阳性）,要点二、常规检测：对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，应在诊断的同时常规进行表皮生长因子（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）等基因突变检测对临床实践的影响：晚期NSCLC诊断同时，需常规检测EGFR & ALK基因状态（特殊情况除外）,要点三、“先检测，后治疗”：IV期NSCLC在开始治疗前，应先获取肿瘤组织进行EGFR和ALK基