糖尿病患者抗血小板治疗的必要性和安全性城市会

浙江大学医学院附属第一医院朱建华2011.3.27 杭州,从心内科医生角度看糖尿病患者抗血小板治疗的必要性与安全性,糖尿病表现为代谢紊乱 结局为血管病变,第64届ADA大会Banting奖得主Brown lee博士,如果糖尿病没有血管并发症，糖尿病将不再是一个重大的公共健康难题。,3,Antonio Ceriello ，ATVB. 2004;24:816,内皮细胞受损,线粒体内 氧化应激,氧化应激 胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”,Libby P, et al. Circulation 2002;106:276063.,糖尿病并发心血管疾病的机制,动脉粥样硬化 心血管疾病共同的病理基础,事件/后果不稳定性心绞痛 心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病,Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.,危险因素（高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）,血管内皮功能受损血小板活化聚集,糖尿病视网膜病变,导致成人失明的首要原因1,2,糖尿病肾病,导致终末期肾病的首要原因3,4,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中风险增加2-4倍5,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢的首要原因7,8,糖尿病患者死于CV事件的风险为8/106,糖尿病导致大血管和微血管病变,1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:111. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7Kings Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.,增加心脑血管死亡，严重影响患者的生活质量，加重医疗负担,（n=3,513）,80%的冠心病患者合并高血糖,7,2,糖尿病是冠心病的等危症,N Engl J Med 1998;339:229-34.,无糖尿病无心梗患者,有糖尿病无心梗患者,无糖尿病有心梗患者,有糖尿病有心梗患者,100,80,60,40,20,0,0,1,3,4,5,6,8,年,生存者（%）,糖尿病患者血管再通术操作获益并不理想,JAMA. 2005;293:1501-1508,CABG围手术期和长期存活率,PCI患者长期存活率,PCI患者再狭窄与重复血运重建需要,糖尿病合并冠心病患者的冠脉斑块特征：尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者多存在冠脉负性血管重构，斑块再狭窄发生率高,糖尿病患者全面干预（降糖、调脂、抗血小板）重要性及抗血小板必要性：,心血管病最钟爱“糖友”，研究显示，2型糖尿病患者发生心血管疾病和卒中的危险比普通人群高出2-4倍，同时寿命减少5-10年糖尿病患者一旦发生心血管事件，比普通人群更难治疗，包括手术病人在所有与糖尿病相关的死亡中，有80%左右与心血管疾病相关，心血管疾病已成为糖尿病患者最主要的并发症和首要致死原因。 糖尿病患者是冠心病的等危症,合并糖尿病的冠心病患者的反应不同于非糖尿病,Endothelial dysfunctionDiabetic dyslipidemiaImpaired platelet functionAltered coagulation / fibrinolysisIncreased smooth muscle cell proliferationToxic hyperglycemia,糖尿病有更高的事件发生率,糖尿病患者行有更差的结果,More extensive atherosclerosis and diffuse diseaseIncreased prevalence of multivessel diseaseSmaller vessels Longer lesionsMore highly stenotic lesions and greater plaque burdenHigher incidence of left main disease Diabetic Complications,PCI = percutaneous coronary intervention.,合并糖尿病患者的PCI治疗是介入医生的挑战,糖尿病：促血栓状态,Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:22934,NCEP-ATP,“糖尿病是CHD的等危症”,全面干预，终点受益,尽早全面干预，终点受益,糖尿病患者 应用阿司匹林获益大于风险,糖尿病患者使用阿司匹林防治心脑血管事件意义显著,ETDRS.JAMA.1992;268:1292-1300,HOT.Lancet.1998;351:1755-62.,PHS.N Engl J Med.1989;321:129-35,WHS.N Engl J Med. 2005;352:1293-304.,糖尿病视网膜病变早期治疗研究,Physicians Health Study, N Engl J Med 1989,321:129-35,首次致死性 MI 66,P=0.007,10,20,30,致死性心肌梗死病例数,26,10,安慰剂组 阿司匹林组,首次MI 44,P0.00001,100,200,250,心肌梗死病例数,239,139,安慰剂组 阿司匹林组,10.1,4,心肌梗死发病率%,5,10,15,安慰剂组,阿司匹林组,糖尿病组首次MI 61%,糖尿病亚组,N=22071,ASA325mg/隔日vs. Placebo，5yrs,一级预防: 糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61%,内科医师健康研究(PHS),*糖尿病亚组,RR 95%CI P脑卒中 0.83 0.69-0.99 0.04脑梗死 0.76 0.63-0.93 0.009脑卒中* 0.46 0.25-0.85 0.01脑梗死 * 0.42 0.22-0.82 0.01,N=39876, ASA100mg/隔日 vs. Placebo,10yrs,Womens Health Study, N Engl J Med 2005, 352:1295,一级预防: 糖尿病患者首次脑梗死危险降低58%,女性健康研究,（Womens Health Study，WHS),英国80%糖尿病患者合并高血压,高血压,Tarnow L. et al. Diabetes Care (1994) 17:12471251.,糖尿病人群高血压流行病学研究,80,入选30693例人群，其中970例糖尿病患者,随访时间为4年,糖尿病患者,HOT Hypertension Optimal Treatment,糖尿病亚组 (n=1501)阿司匹林 (75mg/day) vs. 安慰剂, 3.8 年阿司匹林降低糖尿病合并高血压亚组心血管疾病危险心肌梗死 36%主要心血管事件 15%中枢神经系统出血、严重出血无显著增加,Hansson L et al. Lancet, 1998;351:175562,N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo, 2.8yrs,阿司匹林一级预防有益于高血压慢性肾病患者高血压最佳治疗研究（HOT）肾功能异常亚组分析,HOT肾功能异常亚组患者的资料,18 597例患者（99.0%）基线血清肌酐数据完整14 978例（80.5%）eGFR 60 ml/min/1.73 m23 083例（16.6%）eGFR 4559 ml/min/1.73 m2536例（2.95%）eGFR 45 ml/min/1.73 m2 671例患者发生至少一次主要心血管病事件289例脑卒中、349例心肌梗死、582例死亡15例致死性出血、187次非致死大出血、208次小出血,Jardine MJ, et al. JACC 2010, 56:956,心血管病事件发生率随eGFR下降而升高,Jardine MJ, et al. JACC 2010, 56:956,HBP-CKD：阿司匹林显著减少心血管病事件,Jardine MJ, et al. JACC 2010, 56:956,Aspirin Is Beneficial in Hypertensive Patients With Chronic Kidney Disease,HBP-CKD：阿司匹林显著减少心肌梗死,Aspirin Is Beneficial in Hypertensive Patients With Chronic Kidney Disease,HBP-CKD：阿司匹林显著降低总死亡率,Aspirin Is Beneficial in Hypertensive Patients With Chronic Kidney Disease,HBP-CKD：阿司匹林获益-风险比合理,1000例eGFR45 ml/min/1.73m2患者接受小剂量阿司匹林治疗3.8年，可预防76次主要心血管病事件、避免54例死亡，代价是增加27次大出血事件 阿司匹林用于eGFR 730 days,0.5,1,10,181 - 730 days,应用小剂量阿司匹林60d后上消化道出血发生减少,小剂量阿司匹林与上消化道出血发生时间,小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？,试验 OR (95%CI) 10000名患者治疗1年 P 增加/减少的事件数PHS 1.92(0.95-3.86) +2 NSBDT 1.08(0.41-2.85) + 0.5 NSTPT 1.51(0.25-9.03) +1.2 NSHOT 0.93(0.45-1.93) -0.3 NSPPP 0.67 -1.2 NSWHS 1.24(0.82-1.87) +0.2 NS,阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今为止的6项一级预防研究,BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案; TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究,小剂量阿司匹林不增加颅内出血,崔丽英等，中风与神经疾病杂志2007 年,100mg/d阿司匹林不增加颅内出血,300900mg/d阿司匹林增加颅内出血,5,10,对照,阿司匹林100mg/d,7,7.8,5,10,对照,阿司匹林300-900mg/d,7,7.8,P=0.316,P=0.000,回顾分析1986年1月2003年12月协和医院神内住院TIA患者及腔隙性脑梗死患者,颅内出血发生率,颅内出血发生率,阿司匹林与糖尿病患者眼部出血,Chew EY; Archives of Ophthalmology, 1995.113,玻璃体/视网膜前出血发生率%,0,20,10,30,40,30,32,P=0.48,安慰剂,阿司匹林,3711 DM patients, ASA650mg/d vs. Placebo,阿司匹林导致出血的绝对值很小,The American Journal of Medicine (2006) 119, 624-638,相对危险比（与安慰剂相比）,阿司匹林导致大出血,阿司匹林导致消化道出血,阿司匹林导致颅内出血,与安慰剂相比，服用小剂量阿司匹林每1000人每年仅增加出血患者：,1.3例,1.2例,0.3例,22项阿司匹林vs.安慰剂的研究,1.71,0,0.5,1,1.5,2,2.5,1.65,2.07,阿司匹林出血风险低于其他抗血小板药物,Lancet. 2009; 374:1967-1974.,对心梗患者分别给与不同的抗血小板药物,阿司匹林的出血风险低于其他药物,小剂量阿司匹林显著降低糖尿病患者致死性心脑血管事件,0.2%,0.4%,0.6%,0.8%,心脑血管事件死亡率.,P=0.0037,0.08 %,0.8 %,JAMA. 2008 Nov 12;300(18):2134-41. Epub 2008 Nov 9.,J-PAD研究：2539例3085岁无心血管疾病史的2型糖尿病患者，随机分配至每日接受81mg或100mg小剂量阿司匹林组或非阿司匹林组，平均随访4.37年。,n = 1262,n = 1277,The Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes,是全球第一项针对小剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者血栓性事件的随机临床对照研究,阿司匹林用于一级预防获益远远大于风险,绝对的差异/%年,任意主要血管事件,主要冠脉事件,Lancet 2009; 373: 1849-60.,2009年ATT对严重的血管事件(心肌梗死、卒中或血管性死亡)和严重的出血进行了荟萃分析,分别为6个一级预防试验(95 000低危心血管风险,660 000患者年,3554件严重的血管事件),16个二级预防试验(17 000平均高危,43 000患者年,3306件严重的血管事件),比较了长期使用阿司匹林和对照组。,获益,风险,2009ATT荟萃分析,阿司匹林的使用原则,糖尿病患者使用阿司匹林,糖尿病患者40岁以上，伴有如下1项其他心血管危险因素者，应服用阿司匹林预防心血管事件： 早发冠心病家族史 吸烟 高血压 白蛋白尿或血脂异常,2010年心血管疾病一级预防中国专家共识,作为一级心血管事件预防用药,2011中国2型糖尿病抗血小板治疗推荐,2011中国2型糖尿病防治指南,阿司匹林一级预防适应症人群获益大于风险,依据危险分层找准治疗对象剔除易出血人群合适的剂量,排除禁忌症，都是适应症！,理论与实践间的困惑,糖尿病是冠心病的等危症吗？是！“证据充分”使糖尿病一级预防应用阿司匹林成为必然。是！阿司匹林在我国没有被广泛应用于糖尿病人及高危人群的原因是什么？年龄只是判断高危人群的危险因素而非唯一因素！如何衡量糖尿病患者一级预防阿司匹林的应用获益时间？ 排除禁忌症及易出血人群，长期服用，终点获益！,阿司匹林预防肿瘤,最新信息,阿司匹林对肿瘤的作用机制,Lancet 2009; 373: 1301-9.,作用机制,抑制环氧化酶（COX-2）,抑制NF的激活,DNA错配修复,其他,阿司匹林,阿司匹林预防肿瘤,阿司匹林降低肿瘤的发生率（25%-50%不等）直肠癌和结肠癌乳腺癌前列腺癌食管癌胃癌胰腺癌非小细胞癌,Lancet 2009; 373: 1301-9.,阿司匹林降低所有癌症患者死亡21%,因癌症死亡,阿司匹林组,对照组,风险比,Lancet.Published Online December 7, 2010,阿司匹林降低结肠癌发病率及死亡率,Lancet.2010; 376(9754):1741,纳入BDAT、TPT、SALT 、UK-TIA四项研究14 033例患者，平均治疗6年，平均随访18.3年,长期服用阿司匹林（75-1200 mg）vs对照组,阿司匹林降低所有实体癌20年死亡风险20%,Lancet.Published Online December 7, 2010,3项研究，阿司匹林vs.安慰剂对实体瘤20年死亡风险,HR 0.80, 95%CL 0.72-0.88, p0.001,0,5,10,15,20,至死亡年数,25,20,15,10,5,0,降低20%,患者获益随治疗时间延长而增加,纳入TPT, SALT , UK-TIA(阿司匹林300mg组)三项试验中预定治疗时间2.5年和5年的患者,低剂量阿司匹林（75-300 mg）vs对照组,Lancet.2010; 376(9754):1741,Professor Peter Rothwell, John Radcliffe Hospital, Oxford, and