糖尿病患者CVD评估和治疗危险性的争论

糖尿病患者CVD 评估和治疗危险性的争论,强化血糖控制是否可以减少 CVD事件?严重低血糖是否影响 CVD事件和死亡?不同血糖治疗对CVD预后是否有影响?HDL-胆固醇和CVD的关系?可减少CVD的合理的血压控制? ACCORD 2009年12月使用他汀类药物同时添加非诺贝特是否可减少CVD 事件并获益? ACCORD 2009年12月,争论点,2型糖尿病患者中进行的CVD试验,UKPDS Group. Lancet 1998;352:837-53; Home P et al. N Engl J Med 2007;357:28-8; Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med 2007;356:2457-71; ACCORD study group. N Engl J Med 2008;358:2545-59; ADVANCE study group. N Engl J Med. 2008;358:2560-72; Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129-39.,研究中达到的平均A1C,研究中强化治疗使用的主要抗糖尿病治疗方案,* p=0.04,2型糖尿病患者强化降低血糖对大血管并发症的影响,ACCORD,设计 随机, 多中心, 双盲,2x2 析因设计10,251 名中年或老年2型糖尿病患者CVD高危已诊断CVD具有其他CV 危险因素,ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes),设计 (续)对三个医学指标进行检测血糖 (2008年5月结束) A1C 6% A1C 7.0 至 7.9%血脂 (2009年完成) 他汀 + 安慰剂 他汀 + 非诺贝特血压 (2009年完成) 收缩期 BP 120 mmHg 收缩期 BP 140 mmHg,ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes),ACCORD: 亚分析显示强化血糖控制可减少以前没有CVD或基线时A1C 8.0%的患者CV事件,ACCORD Srudy Group. New Engl J Med 2008;358:2545-59.,10,2516,6433,6083,9526,2996,7793,4724,8685,3603,6476,604,723330393212511383340284438222501,总体之前心血管事件无有性别女性男性基线时年龄8.0%种族非白人白人,0.040.740.650.030.29,亚组,患者人数,事件次数,危险比,P 值,0.6,1.0,1.4,强化治疗更好,标准治疗更好,摘要 关于死亡率 1,经过3.4年随访，强化血糖治疗策略与死亡危险性增加有关在总的人群中，A1C每增高1%其死亡危险性增加20-22%,死亡危险性和平均A1C的相关性在强化治疗组与常规治疗组间存在差异强化治疗增加死亡危险性主要发生在这些患者中：平均 A1C 高于 7%, 而不是 7%第一年 A1C 与基线时比较没有下降,摘要 关于死亡率 2,ACCORD: 严重低血糖患者人数,无论在强化组(2.8 vs 1.3% / 年)和中等控制组(4.9 vs 1.1% / 年)，与非严重低血糖相比，严重低血糖在两组中均与死亡率升高有关,ACCORD低血糖与死亡率,强化组低血糖更常见女性、非裔美国人、老年人、教育程度较低以及糖尿病并发症较多的患者发生低血糖危险性更大低血糖发生之前出现最多的是饮食相关生活方式的改变,结论 关于低血糖 1,A1C 与低血糖危险性相关基线时较高的 A1C = 标准组严重低血糖危险性更高最新，平均较高的 A1C = 严重低血糖危险性更高基线和4个月时A1C 下降最多与危险性下降有关90天内很少有患者死于有病历记录的严重低血糖,结论 关于低血糖 2,Change in Weight (kg),受试者百分比,从基线起体重变化,Weight gain 10 kgIntensive 27.8%Standard 14.8%,下降,增加,0,5,10,15,20,25,30,35,30,20-29,10-19,5-9,0-5,0-5,5-9,10-19,20-29,30,强化治疗组,标准治疗组,体重改变 (kg),体重增加 10 kg强化 27.8%标准 14.8%,VA 糖尿病试验 (VADT) 最新研究结果,糖尿病病程与强化治疗CVD事件发生危险比的相关性 (p0.0001),CVD 危险比,DM 病程 (年),0,3,6,9,12,15,18,21,24,0,4,0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,1,1,1,1,2,1,3,1,4,严重低血糖,* 定义为意识受损或全部丧失；一些受试者两者同时存在,CV死亡预测,* 时间依赖性协变量,VADT: 预测治疗引发的主要CV预后,近期发生严重低血糖的后果,CV死亡预测 HR 3.726 p=0.0117全因死亡预测HR 6.370 p=0.0001主要后果预测 HR 1.880 p=0.04,强化血糖控制与微血管并发症,ADVANCE 强化血糖控制对减少2型糖尿病患者微血管并发症的作用,VADT 强化血糖控制对减少2型糖尿病患者微血管并发症的作用,UKPDS: 30年随访,研究后监测: 患者,研究结束后 A1C改变,UKPDS 结果显示,平均 (95%CI),1997,1998,1999,2000,2001,2002,p=0.008,p=0.14,p=0.82,p=0.84,p=0.99,p=0.71,10,9,8,7,0,糖化血红蛋白 (%),磺脲类/胰岛素常规,心肌梗死危险比(致死或非致死性心梗或猝死),强化 (SU/Ins) vs 常规血糖控制,1.4,1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,1997,1999,2001,2003,2005,2007,186387,212450,239513,271573,296636,319678,No. of events常规:强化:,危险比,HR (95% CI),HR = 0.85p = 0.014,心肌梗塞HR = 0.84p = 0.052,早期血糖控制的遗留效应,研究后监测: 患者,研究结束后血压的改变,平均 (95%CI),UKPDS结果显示,160,150,140,130,90,80,70,60,血压 (mmHg),1997,1998,1999,2000,2001,2002,p=0.20,p=0.028,p=0.67,p=0.85,p=0.54,p=0.86,p=0.042,p=0.39,p=0.28,p=0.31,p=0.34,p=0.34,严格一般,早期BP控制没有遗留效应,RRR = relative risk reduction, p = log rank,血糖控制与并发症模型,Lebovitz HE. J Indian Med Assoc 2008;106(11):724-26.,强化控制开始 (A1C6.5%),A1C=9%,2,4,6,8,10,12,糖尿病诊断时间,血管并发症的发生 (% 患者),0,25,20,5,10,15,RECORD罗格列酮对糖尿病患者心血管后果与血糖调控的评估,RECORD 研究设计,单药治疗患者,随机接受双药治疗,血糖控制目标与补救治疗,血糖控制目标 A1C 7.0%补救治疗标准: 确认 A1C 8.5%罗格列酮联合治疗 第一步 强化至三药 (罗格列酮 + 二甲双胍 + 磺脲类)第二步 停用罗格列酮，开始使用胰岛素 ( 继续二甲双胍/磺脲类)磺脲类+ 二甲双胍联合治疗开始胰岛素 ( 继续二甲双胍/磺脲类),平均 A1C (%) 随时间的变化,Model-adjusted mean (%, SE),二甲双胍背景,磺脲类背景,模型-校正后均值 (%, SE),主要后果,主要比较:罗格列酮 versus 积极治疗首次CV住院或CV死亡时间临床终点委员会判定失明,RECORD 时间点,招募: 2001年4月 2003年4月 最后一次回访: 2008年8月12月平均随访时间: 5.5 年随访罗格列酮组, 12,338 患者-年磺脲类和二甲双胍组, 12,272 患者-年主要终点失访: 7.2% 患者-年根据2007 CV 争论, 额外32名患者停药 (1.4%),基线时特征,Mean SD,CV入院或 CV 死亡,People at risk,Cumulative,18,Event rate 2.8% per annum,0,1,2,3,4,5,6,HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93,事件率 2.8% per annum,高危人群,罗格列酮,2220,2086,1981,1883,1795,1720,918,二甲双胍/磺脲类,2227,2101,1995,1895,1798,1697,908,0,2,4,6,10,14,16,18,时间 (years),0,1,2,3,4,5,6,12,8,HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93,罗格列酮 (321 事件)二甲双胍/SU (323 事件),累积发生率 (%, SE),CV 入院治疗或 CV死亡 (敏感性分析),主要分析 (ITT),0.99 (0.85,1.16),每一方案*,1.02 (0.85,1.21),仅动脉粥样硬化事件,0.97 (0.82,1.14),二甲双胍背景罗格列酮vs磺脲类,1.01 (0.81,1.26),磺脲类背景 罗格列酮vs二甲双胍,0.98 (0.79,1.21),HR (95% CI),0.5,0.75,1.0,1.2,1.5,2.0,危险比 (95% CI),* Per-protocol = on randomized dual therapy plus up to 30 days,罗格列酮,对照,次要终点,* Fatal and non-fatal,* 致死性与非致死性,基线及5年时CV 治疗,平均体重 (kg)随时间变化,Time (years),Model-adjusted mean (kg, SE),Weight (kg),二甲双胍背景,磺脲类背景,模型-校正后均值 (kg, SE),基线时代谢参数,Mean SD,5年内血脂平均变化,LDL胆固醇,HDL 胆固醇,甘油三酯,全部低血糖不良事件*,People (%),* 研究者报告不良事件和严重不良事件,发生骨折事件的时间,高危人群,罗格列酮,2220,2116,2031,1955,1864,1778,950,二甲双胍/SU,2227,2123,2037,1959,1888,1805,958,0,2,4,6,8,10,0,1,2,3,4,5,6,时间 (年),罗格列酮(185 events)二甲双胍/SU (118 events),RR: 1.5795% CI: 1.26,1.97p0.0001,累计发生率 (%, SE),严重不良事件 恶性肿瘤,n (%),骨折类型,参与者数目 (骨折)一些人发生多次和不同部位的骨折,按性别分层的骨折,参与者人数 (骨折)一些人有不只一次和不同位置的骨折* 交互作用 p=0.1,*,*,糖尿病血管分流血管成形血管再通观察 (BARI 2D),5年结果美国糖尿病学会年会2009年6月7日Robert Frye, MDMayo Clinic Rochester,受试者招募流程图,BARI 2D 主要和次级终点,全因死亡大心血管事件:包括死亡 / MI / 中风平均随访时间 5.3 年,Kelsey BARI2D Outcome ADA 06-07-09.,即刻血管再通术 vs 药物治疗,即刻血管再通术强化药物,100,80,60,40,20,0,存活 (%),即刻血管再通术强化药物,100,80,60,40,20,0,Survival (%),0,1,2,3,4,5,随机后时间（年）,0,1,2,3,4,5,随机后时间（年）,88.3 Rev,87.8 Med,77.2 Rev,75.9 Med,p = 0.97,p = 0.70,全因死亡,死亡 / MI / 中风,胰岛素增敏 (IS) vs 胰岛素补充 (IP),100,80,60,40,20,0,存活 (%),胰岛素增敏胰岛素补充,100,80,60,40,20,0,存活 (%),0,1,2,3,4,5,随机后年数,0,1,2,3,4,5,随机后年数,p=0.79,p=0.13,全因死亡,死亡/ MI / 中风,77.7 IS,75.4 IP,胰岛素增敏胰岛素补充,89.9 IS,89.2 IP,CABG 预备血管再通术(高危患者),86.4 Rev,83.6 Med,77.6 Rev,69.5 Med,CABG 5年临床事件率, 所有患者 N=2368,5年临床事件发生率CABG 预备血管再通术 N=763,* *,14%,16%,9%,15%,2%,3%,22%,31%,死亡,非致死性心梗,中风,死亡/心梗 /中风,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,Kelsey BARI2D Outcome ADA 06-07-09,糖尿病药物使用,平均A1C 随时间变化,胰岛素增敏,胰岛素补充,8,4,8,0,7,6,7,2,6,8,6,4,6,0,A1C (%),基线,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,Year 5,BARI 2D Study Group. N Engl J Med 2009;360:2503-15.,Kaplan-Meier评估第5年事件发生率,多因子危险因素控制可减低2型糖尿病血管并发症,Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-91.,多因素干预 (Steno-2) 13年随访,170,糖化血红蛋白 (%),收缩期BP (mmHg),舒张期 BP(mmHg),总胆固醇(mg/dl),LDL 胆固醇(mg/dl),甘油三酯(mg/dl),常规治疗,强化治疗,常规治疗,强化治疗,常规治疗,常规治疗,强化治疗,强化治疗,常规治疗,常规治疗,强化治疗,强化治疗,8,0,4,6,10,9,5,7,11,0,160,150,130,110,140,120,100,95,0,60,90,85,80,75,70,65,175,0,350,0,50,100,150,