中国成人型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识童南伟

中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识,四川大学华西医院 童南伟,（中华医学会内分泌学分会）,2,胰岛素促泌剂为2型糖尿病的主要用药,42个国家的处方统计结果1（不包括印度和日本）,PTDs MAT June 10,共识内容,糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结,中国T2DM患者BMI较低,平均BMI,中国2型糖尿病防治指南（2010版） 中华医学会糖尿病学分会 . 2010.11.20 苏州,（5级）,*校正过种族划分影响后的结果,中国T2DM患者细胞分泌功能更低,HOMA%指数*,Torrns JI, et al. Diabetes Care. 2004; 27(2): 354-361.,（2c级）,中国T2DM患者细胞胰岛素分泌功能下降比胰岛素敏感性降低更明显,HOMA-,SEN*,安雅莉, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2008; 24(3): 256-260.,*胰岛素敏感性指数=-ln(FPG空腹胰岛素(FINS)稳态模型评估细胞功能指数=100FINS/(FPG-3.5)糖耐量正常者,（2c级）,共识内容,糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结,胰岛素促泌剂降糖作用强，且降糖作用在常规剂量内呈剂量依赖性，除那格列奈外单药治疗一般可平均降低HbA1c 2%左右1（5级）,Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.,不同口服降糖药物降糖作用比较,磺脲类促泌剂或以其为基础的降糖治疗可长期、有效控制血糖1(1b级),The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.,ADVANCE研究,降糖作用, 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p0.001,标准组,强化组,平均 HbA1c (%),6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,随访时间 (月),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,7.2%,6.5%,降糖作用,患者基线HbA1c越高，服用胰岛素促泌剂治疗后HbA1c的降低幅度越大1, 2（2b级）,Zoungas S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010;89:126-33.Wang WQ, Ning G, Su Q, et al. Expert Opinion of Pharmacotherapy. 2011;（in press）,ADVANCE,减少或延缓微血管并发症的作用,The UKPDS Group. Lancet. 1998; 352: 837-853.,新诊断2型糖尿病患者,UKPDS研究证实，以氯磺丙脲、格列本脲为基础的降糖治疗，可减少微血管复合终点风险25%（P=0.0099），其中视网膜病变风险下降29%（P=0.0031）1（1b级）,ADVANCE研究采用以磺脲类为基础的降糖治疗，主要微血管事件减少14%（P=0.01），尤其是肾脏事件减少21%（P=0.006）1（1b级）,病程较长合并心血管高危因素的2型糖尿病患者,UKPDS研究,ADVANCE研究,2. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.,Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Lancet. 2009; 373(9677): 1765-1772.,对UKPDS和ADVANCE等研究的荟萃分析结果显示，以磺脲了为基础的降糖治疗可使2型糖尿病患者非致死性心肌梗死风险显著降低17%、冠心病风险显著降低15%1(1a级),减少或延缓大血管并发症的作用,荟萃分析结果,ADVANCE研究显示以格列齐特缓释片为基础的强化降糖治疗组，随访5年，全因死亡有降低的趋势1（1b级）UKPDS研究长期随访结果显示：格列本脲和氯磺丙脲治疗组的患者，全因死亡风险下降13%（P=0.007）2（1b级）,The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.,UKPDS研究,ADVANCE研究,事件发生率,全因死亡,13%,P=0.007,降低全因死亡的作用,共识内容,糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结,格列本脲与细胞膜磺脲受体亲和力强，降糖疗效强，但低血糖的发生率高1（-1a级）格列美脲与细胞膜磺脲受体结合及解离的速度较格列本脲为快，低血糖发生率有所降低2（2b级）,Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, et al. Diabetes Care. 2007; 30(2): 389-394.Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17(6): 467-473.,低血糖风险,对体重的影响,ADVANCE以磺脲类药物为基础的联合降糖治疗，随访5年，平均体重并未增加1（1b级）,The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.,ADVANCE研究,磺脲类药物治疗可引起体重增加，剂型改良后的磺脲类促泌剂、格列奈类及格列美脲对体重影响可能相对较小,格列齐特缓释片,格列美脲体重影响小，优于传统磺脲类,多中心、对照、回顾性观察研究，纳入802例之前未接受过药物治疗的2型糖尿病患者受试者在入组期间接受初始剂量的亚莫利或格列苯脲治疗主要终点：观察受试者治疗12个月后体重和BMI的变化,Martin S, et al. Diabetologia. 2003;46(12):1611-7.,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0,0.2,符合方案人群分析（n=520）总体,全部数据分析（n=766）32首次随访时的BMI(kg/m2),亚莫利（n=251）格列苯脲（n=269）*与基线比较：p0.001; 与格列苯脲比较：p0.001,*,*,平均BMI变化（Kg/m2）,格列美脲治疗的T2DM患者的BMI值比格列苯脲显著降低.,对细胞功能的影响,超重患者,随访时间（年）,细胞功能(%B),非超重患者,常规治疗,磺脲类药物,二甲双胍,约降低4%/年,UKPDS的结果显示，接受格列本脲和氯磺丙脲治疗的患者细胞胰岛素分泌功能有下降趋势，但与采用二甲双胍治疗和单纯饮食控制相似1（2b级）,Holman RR. Metabolism Clinical and Experimental. 2006; 55 (Suppl 1): S2 S5.,细胞功能(%),肿瘤风险,研究表明2型糖尿病患者的肿瘤风险增加，目前没有胰岛素促泌剂增加肿瘤风险的确切证据近期发表的ADVANCE亚组分析显示，以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗，并不增加患者肿瘤风险1（2b级）,Stefansdottir G, Zoungas S, Chalmers J, et al. Diabetologia. 2011; 54(7): 1608-1614.,不同降糖药物血管获益的循证证据,微血管获益; 大血管获益; 全因死亡风险下降,格列美脲不抑制心肌缺血预适应，优于传统磺脲类,Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.,一项双盲、安慰剂、对照研究，纳入45例冠状动脉严重狭窄患者，行球囊扩张血管术，冠状动脉内心电图记录ST段变化以评估心肌缺血的程度。所有患者术中扩张3次。第2次扩张为基线值（治疗前）；随机给予格列美脲1.162mg,、格列苯脲2.54mg或安慰剂治疗后行第3次扩张（治疗后）。ST段下降幅度的减少代表存在缺血预适应 。,格列美脲组平均ST段下降34%，与安慰剂（35%）相似，明显优于格列苯脲组,格列美脲显著改善血脂谱及CVD风险因素，优于传统磺脲类,一项随机、对照研究，探讨格列美脲治疗新诊断T2DM患者对血糖、血脂和血纤维蛋白溶解酶活性的影响入选的565例新诊断T2DM患者（HbA1c为8.63.1；BMI为21.22.31）随机接受格列美脲1-2mg/天，或格列苯脲2.5mg，一天1次或2次，治疗12周,Xu DY, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010;88(1):71-5.,与基线比较：*P0.05*P0.001,(IU/mL) (AU/mL),与格列苯脲相比，格列美脲可显著降低TC、TG、LDL-C，并显著提高HDL-C；此外，格列美脲还可显著提高 t-PA和降低PAI-1,共识内容,糖尿病发病机制与中国2型糖尿病患者特点胰岛素促泌剂的临床作用胰岛素促泌剂的安全性胰岛素促泌剂的用药原则总结,胰岛素促泌剂总的用药原则,胰岛素促泌剂可作为2型糖尿病患者的一线用药一般而言，有一定细胞功能、无胰岛素促泌剂使用禁忌的2型糖尿病患者可考虑选用胰岛素促泌剂是不适合使用二甲双胍的2型糖尿病患者的治疗首选,胰岛素促泌剂的适应症,2型糖尿病患者，若胰岛素促泌剂单药治疗血糖控制不佳，应与其他降糖药物如双胍类、-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物联用,胰岛素促泌剂总的用药原则,胰岛素促泌剂的联合用药原则,不同血糖谱的选药原则,在选择胰岛素促泌剂治疗时，可根据患者血糖谱选择不同类型胰岛素促泌剂1（5级）：以PPG升高为主者，宜选择格列奈类促泌剂以FPG升高为主者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂PPG和FPG均升高者，宜选择依从性好、低血糖发生风险低的中长效磺脲类促泌剂,Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009; 15(No. 6): 541-559.,老年糖尿病患者（65岁）,老年患者应根据脏器功能、认知功能以及预期寿命选择不同胰岛素促泌剂治疗，但总体而言，治疗措施应尽量简单易行，并充分考虑肝肾功能减退程度1（5级）若患者既往有严重低血糖史、合并其他严重疾病、预期生存期较短，宜选择作用时间较短的格列奈类促泌剂若患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期较长，可选择低血糖少等安全性较好的磺脲类促泌剂,中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2011; 27(5): 371-374.,低血糖高危险人群,糖尿病病程长、有“无感知”低血糖病史、存在肝肾功能不全或全天血糖波动较大并反复出现低血糖症状的患者给予胰岛素促泌剂治疗时，应选择格列奈类促泌剂或低血糖风险较低的磺脲类促泌剂1, 2（1b级, 5级）一般应小剂量开始使用,Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. Eur J Clin Invest. 2004; 34(8): 535-542. AACE Diabetes Care Plan Guidelines, Endocr Pract. 2011; 17(suppl 2):