美平与泰能差异之热点问题

泰能近年来的主要学术宣传点分析及住友的宣传重点 即美平与泰能差异之热点问题,美平产品组,泰能近年主要学术宣传点,攻击美平,绿脓对碳青霉烯的耐药机制D通道缺失外排泵亢进青霉素结合蛋白变异,对于外排泵 03年07年1、外排泵机制只导致美罗培南耐药，对亚胺培南无影响2、美罗培南本身可激活外排泵系统，进而导致细菌对其 它药物耐药，而亚胺培南不存在这个问题。,MSD的宣传耐药机制 热点问题一,美平与亚胺培南差异之热点问题,耐药机制,热点问题一,膜孔蛋白与泵出系统,除膜孔蛋白D通道之外，美平还可通过其他膜孔蛋白通道进入细菌(如铜绿假单胞菌)，一次进入量多于亚胺培南泵出系统发生耐药突变时，对美平MIC的影响略大于亚胺培南，但均小于6.25g/mlD通道缺失和泵出亢进的突变发生率为:,Sumita Y. et al.; Chemotherapy 1996;42:47-56,美平发生耐药的几率非常低,美平有2个独立通道进入细菌体内，受D通道缺失的影响小杀菌迅速，在细菌发生第二次突变前，将细菌全部杀死美平耐药需要D2通道缺失和外排系统亢进的双重突变，发生率仅为10-14,住田 龙弘 Chemotherapy 40（S-1 90,1995Sumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996Jounal of Antimicrobial Chemotherapy 2001,47, 247-250,美罗培南和对亚胺培南对159株绿脓杆菌的MIC,亚胺培南,美平,王辉，CMSS 2006, 第七次全国临床微生物学术年会论文汇编，124,菌落数,菌落数,出现明显耐药,敏感 耐药,CHINET和MYSTIC证实了亚胺培南的耐药问题,CHINET : 亚胺培南对绿脓杆菌的耐药率由2005年的31升高至2006年的42.8 汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2006；6（5）：289-295； 汪复. 中国抗感染与化疗杂志. 2008；1（8）：1-9） MYSTIC 美国 : 亚胺培南对绿脓杆菌的耐药率由2006年的10.7升高至2007年的18.3 R.N. Jones et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 61 (2008) 203213,泵出机制亢进对美平的敏感性影响小对环丙沙星耐药的G-的抗菌活性,MYSTIC 1997-2006 十年数据,40,30,20,10,0,对照 美平 亚胺培南(无诱导) 0.313g/ml 0.313 g/ml,亚胺培南对绿脓杆菌产-内酰胺酶的诱导能高,1,3.9,37.5,绿脓杆菌P. aeruginosa ( BI-633 ),Katsunori Kanazawa,. J. Antibiotics. Vol.52,No.2 pp.142-149 February 1999.,-内酰胺酶活性,众多权威杂志和指南均质疑了泰能在治疗绿脓杆菌的地位,2002年AAC杂志2005-2008年任何一版的热病绿脓杆菌：治疗期间可能出现亚胺培南耐药亚胺培南已不适合作为治疗绿脓杆菌的一线首选,美平低耐药可能性药物,美罗培南被认为是低耐药可能性药物，即环境清洁抗生素； 应选用美罗培南来取代亚胺培南治疗革兰阴性菌感染的重症感染 能有效控制耐药菌株的流行与扩散，并能减少MRSA及 VRE的发生。,Cunha BA. Med Clin N Am 2000；84：1407-29,对特定抗生素耐药细菌替换的抗生素,Cunha BA: Antibiotic resistance: Control strategies. Crit Care Clin North Am 8:309-328, 1999.,低耐药可能性抗生素环境清洁抗生素,一个有同等的抗菌谱但是耐药可能性更低的抗生素Resistance-free environment无耐药环境,Cunha BA. Med Clin N Am 2000；84：1407-29,绿脓杆菌耐药以D通道缺少为主，对亚胺培南的影响大；仅发生泵出亢进，对美平几乎没有影响对于绿脓杆菌，亚胺培南的突变选择窗宽，容易产生耐药亚胺培南是绿脓杆菌产酶的强诱导剂美平是低耐药性抗生素,美平VS亚胺培南关于耐药问题的事实,泰能近年主要学术宣传点,攻击美平,MSD的宣传给药剂量 热点问题 二,美罗培南 1g/q8h 相当于3g/d,亚胺培南 0.5g/q6h, 相当于2g/d,1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（P0.05 ）比美罗培南高出36.6%,故而2005指南推荐剂量,MSD的宣传给药剂量,泰能 204元/0.5g 0.5g q6h 816元美平 220元/0.5g 1g q8h 1320元,价格 剂量 每日费用,对于这个问题，我们的应对是以下15张幻灯片,美平与亚胺培南差异之热点问题,给药剂量,热点问题二,为何美平的推荐剂量高于亚胺培南？,美平的抗菌活性比亚胺培南弱吗？,抗菌活性比较,山口 惠三 他：JJA,58(6),655,2005,肠杆菌科细菌美平的抗菌活性优于亚胺培南，美平的MIC值比亚胺培南低416倍，并且在几年中维持不变；非发酵菌绿脓杆菌 美平的抗菌活性比亚胺培南高24倍 不动杆菌：美平的抗菌活性与亚胺培南相当,美平VS亚胺培南 关于抗菌活性的事实,对于革兰氏阳性菌美平和亚胺培南相似，对革兰阴性菌美平明显优于亚胺培南。,碳青霉烯剂量与疗效的比较,Lowe et al. Drugs 2000; 60: 619-646,美平剂量,亚胺培南剂量,* 同等剂量情况下，美平临床疗效优于亚胺培南,* 数字代表研究数量， *:美平的疗效优于亚胺培南的研究,美平的抗菌活性并不弱于亚胺培南同等剂量下，美平疗效更佳 为什么还推荐1g q8h的剂量？,国际最新观点,国际指南推荐：早期经验性治疗要选择恰当的抗生素，包括充足的剂量低剂量所致耐药已被证明并成为临床热点ICU中Sepsis患者的高动力状态易出现剂量不足的情况，只要合理并且不出现副作用,剂量越大越好,Garnacho-Montero J, et al. Crit Care Med 2003; 31:2742-2751.Kollef MH. Et al. Chest 2002;122:262-268. Alvarez-Lerma et al. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288.Harbarth S, et al. Am J Med 2003; 115:529-535.Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 64955Crit Care Med 2006; 34:15891596,Roberts & Lipman Clin pharmacokinet 2006,美平1g, q8h的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过80以上，因此推荐美平1g, q8h作为经验性治疗的给药剂量。而亚胺培南在中国的常用剂量0.5g q6h，对绿脓杆菌的成功率不足60，易导致耐药。,碳青霉烯类抗生素不同剂量的杀菌达标率,International Journal Of Antimicrobial Agents 30 ( 2007 )452-457,泰能治疗重症感染同样需要高剂量,泰能 处方资料 用法用量,国内耐药严重，在ICU和血液科的重症感染，尤其是绿脓和不动杆菌，都是不太敏感的病原菌，泰能的剂量需要3-4g/天,泰能处方资料,泰能治疗重症感染同样需要高剂量,对因铜绿假单胞菌引起的中度或严重感染，剂量增至34g/天，分次q8h或q6h,热病2008，P86,亚胺培南/西司他丁用药病例的癫痫发作率,Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988,亚胺培南在较高剂量的时候，无法保持良好的安全性，癫痫发作率明显升高,出于安全性的考虑，美平每日最大使用剂量6g，亚胺培南每日最大使用剂量4g,每日效价比,美平 220元/0.5g 3g/天 1320元泰能 204元/0.5g 3-4g/天 1224-1632元,价格 剂量 每日费用,安全性的问题不容忽视,众所周知的事实,碳青霉烯是时间依赖性抗生素使用剂量依据是否能够达到满意杀菌效果的药效学指标 TMIC 达到 40,推理不成立,美罗培南 1g/q8h 相当于3g/d,亚胺培南 0.5g/q6h, 相当于2g/d,1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）比美罗培南高出36.6%,故而2005指南推荐剂量,热病上并没说有这样的因果关系或参考文献,由于美平有非常高的中枢安全性，治疗危重病感染可以有充足的用量，并能提高治疗成功率，减少耐药的出现。亚胺培南除了要控制剂量，还要减慢滴速，在治疗重症感染时使用受限。亚胺培南并非更有效、更便宜，低剂量带来的耐药问题，将导致更高的医疗费用支出,美平VS亚胺培南给药剂量事实,泰能近年主要学术宣传点,攻击美平,MSD的宣传内毒素,亚胺培南主要与PBP2结合，导致细菌形成球形体，导致低水平的内毒素释放； 头孢他定主要与PBP3结合, 导致细菌形成丝状体，激发大量内毒素释放； 与泰能不同，美罗培南只在高浓度时与PBP2结合，低浓度时选择性与PBP3结合，导致细菌形成丝状体，因此内毒素释放水平也增高。,内毒素释放 (mg/ml),暴露期 (h),碳青霉烯和头孢他啶在0.5倍MIC浓度时释放内毒素的作用,CFU = 集落形成单位Horii T et al. J Med Microbiol 1999;48:309-315.,MSD的宣传内毒素,头孢他啶,美罗培南,亚胺培南,对于这个问题，我们的应对是以下5张幻灯片,美平与亚胺培南差异之热点问题,内毒素,热点问题之三,模拟内毒素游离试验,时间(hr),(EU/ml),105,Endotoxin,浓度,101,0,2,4,6,104,103,102,日本化学療法学会雑誌44巻,S-A号,P124124,年；1996,美罗培南和亚胺培南释放的内毒素明显少于头孢他啶。美罗培南与青霉素结合蛋白（PBPs）2和3均结合，不但不增加内毒素的释放，而且增强了对绿脓杆菌等革兰阴性菌的抗菌活性。即便是释放内毒素多的头孢菌素（仅与PBP2结合），临床也未有发生内毒素性休克的报道。,M. Trautmann, M. Heinemann, R. Zick, A. Mricke, M. Seidelmann, D. Berger,美平VS亚胺培南关于内毒素问题的事实,使用美平无需顾忌抗菌素导致内毒素释放的问题！,泰能近年主要学术宣传点,攻击美平,同其他碳青霉烯类药物相比泰能起效更为迅速,0,1,2,3,P=0.046,1.83,2.46,退热天数,亚胺培南/西司他丁钠盐,美罗培南,参考文献：Basoli A et al Scand J Infect Dis 1997;29:1-6,MSD的宣传起效时间,对于这个问题，我们的应对是以下7张幻灯片,美平与亚胺培南差异之热点问题,起效时间,热点问题之四,美平VS亚胺培南起效时间事实,退热时间 起效时间自美平在1994年上市，仅有一篇关于美平退热时间较亚胺培南略长的文章。国内外有几千篇关于两药的报告都没有发现两药退热时间的差异专家指出：病人的退热时间的快慢更多的是与个体的免疫力等因素有关, 个体差异比较大.,美平VS亚胺培南治疗重症感染的退热时间没有差异,上海华山、瑞金、第一人民医院等三家医院的多中心研究 2000年,P0.05,对于抗生素“疗效”比“起效时间”更被广大医生所关注,美平和亚胺培南治疗重症感染的荟萃分析,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION VOL. 21, NO. 5, 2005, 785794,27项研究，近2000例患者,Curr Med Res Opin 21(5),785-794;2005,Study or sub-category Hara 1992a Hara 1992bKumazawa 1992a Kumazawa 1992bSartoretti 1992 Kanellakopoulou1993Brismar 1995 Cox 1995Geroulanos 1995 Hamacher 1995Morandini 1995 Nord 1995 Tallarigo 1995 Colardyn 1996 Vogel 1996 Garau 1997 Hartenauer 1997Tonelli 1997Bodman 1999 Pozzi 1999 Kuo 2000 Mszros 2000Verwaest 2000 Hou 2001 Song 2001Hou 2002Romanelli 2002Total(95%CI),MEPM n/N 23/2951/59 27/3468/78 105/110 28/28 97/99 94/95 79/82 80/82 147/153 58/59 122/126 68/90 80/82 56/66 30/34 42/43 33/34 44/48 23/25 65/80 67/87 37/42 28/30 63/70 45/52 1817,Weight% 1.42 3.22 1.71 3.87 6.56 5.66 5.46 5.03 4.96 8.553.26 7.024.284.96 3.05 1.93 2.51 1.93 2.731.38 6.17 3.812.22 1.70 3.83 2.79100.00,RR (fixed) 95%CI 0.94(0.73-1.22)0.97(0.85-1.11) 1.02(0.80-1.30) 1.08(0.94-1.24) 1.01(0.95-1.07) Not estimable 1.03(0.97-1.08) 1.00(0.97-1.03) 1.02(0.96-1.09) 1.01(0.96-1.07) 1.06(1.00-1.13) 1.02(0.96-1.09) 1.07(1.00-1.15) 0.98(0.83-1.16) 1.01(0.96-1.07) 1.16(0.97-1.39) 1.04(0.87-1.25)1.03(0.94-1.12) 1.15(0.99-1.33) 1.02(0.90-1.16) 1.05(0.87-1.26) 1.03(0.91-1.16) 1.13(0.94-1.36) 1.03(0.87-1.22) 1.04(0.89-1.21) 1.03(0.92-1.16) 1.00(0.86-1.17) 1.04(1.01-1.06),RR (fixed) 95%CI,临床疗效对比：美平vs亚胺培南,IPM/CS n/N 21/2550/56 28/3660/74 105/111 31/31 86/90 81/82 83/88 79/82 134/148 48/50 110/122 67/87 79/82 49/67 33/39 39/41 33/39 44/49 22/25 220/278 62/91 35/41 27/30 61/70 44/51 1985,美平好,亚胺培南好,荟萃分析,Study or sub-category Hara 1992a Hara 1992bKumazawa 1992a Kumazawa 1992b Kanellakopoulou1993Brismar 1995 Cox 1995Geroulanos 1995 Hamacher 1995Morandini 1995 Colardyn 1996 Garau 1997 Tonelli 1997Pozzi 1999 Kuo 2000 Verwaest 2000 Song 2001Romanelli 2002Total(95%CI),MEPM n/N 11/3426/41 2/4015/88 7/30 26/132 37/116 45/116 12/85 22/163 39/106 34/76 1/43 3/48 4/25 50/107 1/30 3/52 1332,IPM/CS n/N 13/2830/41 11/4111/84 8/32 36/117 62/119 42/116 16/88 23/155 34/98 36/75 1/43 3/49 6/25 44/105 1/30 3/51 1297,Weight% 3.71 7.80 2.82 2.93 2.01 9.92 15.91 10.92 4.09 6.13 9.18 9.42 0.26 0.77 1.56 11.54 0.26 0.79100.00,RR (fixed) 95%CI 0.70(0.37-1.31)0.87(0.64-1.17)0.19(0.04-0.79)1.30(0.63-2.67)0.93(0.39-2.26)0.64(0.41-0.99)0.61(0.45-0.84)1.07(0.77-1.49)0.78(0.39-1.54)0.91(0.53-1.56)1.06(0.73-1.53)0.93(0.66-1.31)1.00(0.06-15.48)1.02(0.22-4.81)0.67(0.21-2.08)1.12(0.82-1.51)1.00(0.07-15.26)0.98(0.21-4.63)0.87(0.77-0.97),RR (fixed) 95%CI, MEPM IPM/CS,不良反应对比：美平vs亚胺培南,Curr Med Res Opin 21(5),785-794;2005,美平好,亚胺培南好,美平 VS亚胺培南有更卓越的临床和细菌学疗效 (有统计学差异）有更少的不良反应 (有统计学差异）,荟萃分析,泰能近年主要学术宣传点,攻击美平,0,2,4,6,8,1,10,100,1000,imipenem (9 例病人),meropenem (10例病人),mg/l,小时,1g药物30min内静滴，亚胺培南与美罗培南的药-时曲线下面积（AUC）有统计学差异（PMIC的程度更高,MSD的宣传良好的PK/PD特性,3、亚胺培南达到70%TMIC这个目标时的杀菌达标率更高,亚胺培南98美罗培南87,MSD在医学论坛报的文章，研究人美国Malio OPTAMA 血行感染,对于这个问题，我们的应对是以下8张幻灯片,美平与亚胺培南差异之热点问题,PK/PD,热点问题之五,对于碳青霉烯TMIC的要求,对于碳青霉烯TMIC到达40以上，可以得到满意的临床疗效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被清除的速率也明显加快。,对绿脓杆菌敏感性和有效性,Burke A. Cunha Pseudomonas aeruginosa Seminars in RespiratoryInfections, Vol 17, 2002,美平达到40TMIC与亚胺培南无差别,亚胺培南数据来自MSD美平数据来自DSP data on file,杀菌达标率的比较 1,OPTAMA 北美OPTAMA 院内获得性肺炎,Kuti JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:2464-2470.,Sun H, Kuti JL, Nicolau DP. Crit Care Med 2005;10:2222-7,杀菌达标率的比较 2,院内血流感染OPTAMA 皮肤软组织感染,Maglio D, et al. Clin Ther 2005;27:1032-42