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医学论文-热疗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌研究进展【关键词】 化疗;热疗;非小细胞肺癌 晚期非小细胞肺癌（NSCLC）自然中位生存期不足8个月，其治疗以化疗为主，新药和铂类联合形成的第3代化疗方案，其生存受益仍然有限1，总体疗效不尽人意。因此寻找有效的治疗方式，成为目前治疗的重点。 追溯至1866年，Busch 2首先报道了1例经组织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿瘤消失的病例后，热疗逐渐引起人们的注意。随着热疗技术的不断创新和成熟，热疗在浅表肿瘤、骨肉瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤等的治疗中均取得了令人瞩目的疗效36。但热疗在非小细胞肺癌的临床应用，在国内外研究甚少。那么，是否可以采用热、化疗联合来提高晚期非小细胞肺癌的疗效呢？本文就此进行了综述。 1 热疗的主要作用机制 正常组织和肿瘤组织对高热的敏感性存在差异，正常组织细胞对温度的安全界值是45，局部可以长时间耐受4243高热，而肿瘤细胞在42以上很快被灭活，其机制如下： 11 高热的直接杀瘤作用 （1） 高热可抑制肿瘤细胞DNA、RNA 和蛋白质的合成，导致癌细胞死亡。（2） 高热可引起细胞膜通透性改变，酶及细胞膜的功能障碍(能量转换、物质转运、信息传递等)。超微结构证实，癌细胞线粒体膜、溶酶体膜7和内质网膜在热疗后均发生破坏，且由于溶酶体酸性水解酶的大量释放，导致胞膜破裂，胞浆外溢，癌细胞死亡。（3）高热使细胞骨架散乱，细胞功能受损，导致细胞死亡。 12 加热对肿瘤细胞凋亡的诱导作用 热疗能促进bax蛋白表达，bcl2bax减少，诱导细胞凋亡；热疗可以抑制肿瘤细胞的DNA多聚酶、连接酶活性，导致DNA、RNA合成障碍，并以p53依赖和非依赖方式引起细胞凋亡。Rong及Mack8报道Dunn骨肉瘤细胞在435持续1h加温后即可产生凋亡细胞。6h后凋亡细胞的百分数最多。加温亦可诱导肿瘤坏死因子(TNF)表达增加，促进凋亡。 13 热疗对机体免疫功能影响 早在1965年，Strauss就发现了肿瘤热疗的异位效应，即用热疗治疗肿瘤原发灶时，可使转移灶消退；反之治疗转移灶可使原发灶消退。由此发现了热疗与肿瘤免疫之间可能存在密切关系。谷永成9等研究微波固化保肢术对骨肉瘤患者免疫功能的影响发现：术后30天截肢组及保肢组CD3+、CD4+ T细胞数量及CD4+/CD8+比值均升高，保肢组上升幅度明显高于截肢组。患者Th1Th2漂移逆转，免疫功能较术前改善。 热疗则能增强机体免疫系统功能，提高机体抗肿瘤能力，其机制如下：与肿瘤免疫有关的抗原主要存在于细胞表面，热疗可改变肿瘤细胞膜脂质双分子层的流动性，激活抗肿瘤的细胞免疫反应；热疗可破坏、解除肿瘤细胞分泌的封闭因子、巨噬细胞移动抑制因子等对免疫系统的抑制，使机体恢复对肿瘤的免疫应答反应10。近年来免疫研究进展主要包括：(1) 可溶性细胞间粘附分子1(sICAM1)11：ICAM1即CD54,是一种存在于多种细胞膜表面的单链糖蛋白，它作为一种免疫抑制因子与NSCLC的发生、发展、转移密切相关。有效治疗后NSCLC患者体液中sICAM1的浓度可显著下降。热化疗通过减轻肿瘤负荷，使肿瘤细胞来源的sICAM1减少；热化疗能提高相关细胞因子水平，进而诱导肿瘤细胞的膜ICAM1的表达，同时增强免疫细胞活性，主要通过ICAM1LFA1途径杀灭肿瘤细胞。(2) 热休克蛋白(HSPs)： HSPs对抗原提呈细胞(APC)的成熟具有细胞因子样刺激作用，这种作用包括提高单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)对肿瘤坏死因子(TNF)、IL18、IL6和IL12的分泌，促进DC表面黏附分子B7和主要组织相容性复合体(MHC)的表达，刺激DC的成熟和向淋巴结迁移的能力等，在机体免疫调节中起重要作用12。HSP70多肽复合物激发体内细胞毒性T淋巴细胞免疫反应，是HSP70参与肿瘤免疫的重要机制13。热疗后HSPs合成增加，对细胞杀伤具有决定性作用。发热样全身热疗(FRWBH)：即指将人体中心温度升高至39540 持续6h以上的全身加温方式。FRWBH发挥抗肿瘤作用主要与以下几方面有关：全身热疗扩张肿瘤组织的血管，加速血液循环，增加肿瘤组织内部化疗药物的浓度；对放疗具有增强和互补作用；直接诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤细胞血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因的表达和VEGF的产量，从而抑制肿瘤血管的生成14；通过抑制瘤细胞分泌的基质金属蛋白酶(MMP)，抑制肿瘤的侵袭和转移15。 14 肿瘤的血管与血流 肿瘤血管扭曲杂乱，神经感受器不健全，毛细血管具有大量窦状隙，血管对温度感受性差。因此，热疗时虽然肿瘤和周围正常组织温度均有升高，但是正常组织充分散热，温度升高不显著；而肿瘤组织由于血流缓慢，散热困难，热量积聚，温度升高明显，可高于邻近正常组织51016。此温度使肿瘤处于杀伤温度时，正常组织不致受损。 2 热疗与化疗联合的作用机制 （1）加温使某些化疗药物细胞毒性增强，从而提高疗效。Engelhardt、Dahl及Hahn在各自的实验中发现，加热可以增强环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、顺铂、卡氮芥、博来霉素等抗肿瘤药物的细胞毒作用。而近年来运用于非小细胞肺癌治疗的吉西他滨、多西紫杉醇、草酸铂等三代新药也被证实在加热条件下能提高治疗效果17。（2)加温使肿瘤局部血流量增多，从而使瘤体内的药物摄取增加。而且加温与化疗同时进行要比加温后使用化疗，瘤体内药物浓度高。还可以改变肿瘤细胞膜内脂质及蛋白质的结构，细胞膜通透性增加，药物在瘤体内含量增加。（3)加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用，以及使某些蛋白质变性，故加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药18，恢复并增强药物的敏感性。（4）高温可以改变药物在体内的代谢，从而延长其作用时间。（5）肿瘤周边部位血供较多，化疗药物容易到达，对周边部位化疗具有优势；而肿瘤中心血供较差，多为乏氧细胞，不易散热，对高热敏感，因此，热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全部。（6)热化疗能降低肿瘤VEGF合成与分泌，破坏与减少肿瘤血管再生14。 3 肺癌热疗方法16 31 全身热疗 方法有三种：（1）注射生物或化学制剂使体温升高。（2）采用物理手段经皮肤加热。（3）经体外循环血液加热。由于副作用太大，目前已淘汰。 32 体外区域透热 方法有三种：（1）电容式加温方法。（2）射频多电极阵列加热方法。（3）微波经体表辐射法。 33 组织间热疗 方法有三种:（1）经气管镜或术中将微波天线刺入肿瘤组织中加温。（2）术中将成排针状电极植于肿瘤之中，术后配合体表另一电极，连于射频治疗机上加温。（3）铁籽技术。 34 测温方法 目前常用的测温计有：（1）高阻导线热敏电阻；（2）热电耦；（3）光纤传感器。全身热疗时体温的监控非常重要，至少需要两个测温点，严格保证加热后的体温控制在41.341.819这个既安全又有效的范围内，否则会发生危险。 35 时间选择 临床上的热疗与全身化疗的顺序复杂，热疗应当在肿瘤组织中药物浓度达到最高时进行，对快速静脉给药而言，应在给药完毕后立即进行热疗；对缓慢静脉给药而言，肿瘤中药物浓度高峰在注射时的中间或后13段时出现，此时热疗最好，且化疗剂量可以适当降低。热疗一般为每周12次，间隔不少于72h，因有热耐受现象的存在。升温速度以每分钟升高1为宜，达到42以上后，维持（6010）min。810次为一个疗程。 4 临床应用现状 由于热疗对设备和技术的要求较高，临床应用不够广泛，文献报道较少。王岩静20等将40例晚期NSCLC患者随机分为两组，观察组（20例）应用NP方案化疗联合射频热疗，对照组（20例）仅予常规NP方案化疗，28天为一周期，至少完成两周期。结果，观察组PR 9例，有效率45%，对照组PR 7例，有效率35%。两组生活质量改善情况：显著改善55%，30%；改善30%，15%；两组差异有统计学意义（P0.05)；热化疗组临床受益率为68.2%，而单纯化疗组为34.5%(P0.05)。两组患者治疗前后KPS评分的变化无统计学意义。王立波22等的报道中，47例中晚期NSCLC患者随机分为两组。A组（化疗热疗组）23例，B组（单纯化疗组）24例，热疗化疗组采用局部热疗联合NP方案化疗，单纯化疗组单纯采用NP方案化疗，结果，A组总有效率52.2%，B组总有效率45.8%。两组有显著性的差异(P0.05)。两组毒副反应发生率无显著性差异。王仲23等发现热疗可以促进骨髓粒细胞的动员，有效地纠正化疗药物的骨髓抑制作用。综上所述，局部热疗联合全身化疗可提高单纯化疗治疗中晚期NSCLC的疗效，副作用增加不明显，但其远期疗效有待进一步观察。 5 热疗合并化疗的主要副作用 热疗合并化疗除了化疗所引起的毒副作用外，治疗中组织过热引起的疼痛是最常见的副作用。一般组织温度在45以上就会出现疼痛，皮肤烫伤，皮下脂肪坏死形成硬结，其解决方法是体表局部降温，保护特殊部位，及时清除汗液等。热疗还可以引起舒张压下降、心率加快，呼吸急促、胃肠道反应等不良反应，肺功能较差者可有呼吸困难。治疗中应定时监测，出现紧急情况立即中断治疗。肺癌热疗后亦有引起肺炎、肺脓肿的报告，虽较少见，也应引起重视。全身热疗还应注意头颈部散热降温，有条件者可以戴冰帽，以保护中枢神经系统不受高热的损伤。 6 问题及展望 热疗与化疗联合治疗肿瘤的机制十分复杂，仍有许多问题等待解决。如何完善无创性肿瘤内测温技术；如何解决深部肿瘤加热的受限性；如何根据肺癌患者的病理类型，肿瘤位置和分期等因素，确定最佳的热疗方案；热疗时的最佳温度及最佳药物配伍是什么，热疗与其他方法联用时，最佳排序及剂量调整原则等。但这丝毫不会影响其作为肿瘤治疗的一种极具前途的治疗方式。热疗已经成为继化疗、放疗、手术和免疫治疗后又一种新的综合治疗手段。相信随着热疗工程学及热疗生物学的不断发展完善，热疗在肿瘤综合治疗中的作用将进一步增强，使更多的肺癌患者从中受益。【参考文献】 1 Scagliotti GV,De arinis F,Rinaldi M,et al.Phase randomized trial comparing three platinum based doublets in advanced nonsmall cell lung cancerJ.J Clin Oncol,2002,20(21):42854291.2 Sticca RP，Dach BW Rationale for hyperthermia with intraoperative intraperltoneal chemotherapy agentsJSurg Oncol Clin NAm，2003，12(3)：689701.3 Schraffordt Koops H ，Eggermont AM ， Lienard D，et al Hyperthermic isolated limb perfusion for the treatment of soft tissue sarcomasJSemin Surg Oncol,1998,14(3)：210214.4 McQuellon RP，Loggie BW ，Lehman AB，et alLongterm survivorship and quality of life after cytoreductive surgery plus intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal carcinomatosisJAnn Surg Oncol,2003，10(2)：155162.5 Dvorak J，Zoul Z，Melichar 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