非HIV免疫受损患者肺部感染特点

非HIV免疫受损患者肺部感染,宁波市医疗中心李惠利医院呼吸科吴宏成,2017/11/26,Drwu,2,免疫功能受损,是由于宿主防御功能下降所导致的，包括粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和循环抗体的功能下降及数量减少.其原因包括先天性缺陷、肿瘤、实体器官移植、造血干细胞移植、慢性系统性疾病（如糖尿病、慢性肾衰竭）、化疗、皮质激素治疗、脾切除、HIV感染等。,2017/11/26,Drwu,3,在ICH中，肺部感染的发病率较高，其中急性白血病患者约为25%，肾移植患者为10%20%，HSCT患者则高达50%。肺部感染是导致ICH死亡的重要因素，其死亡率可高达50%，只有提高对ICH患者肺部感染的认识、早期诊断、及时治疗，才能改善患者预后。,2017/11/26,Drwu,4,肺部感染的病原谱分布特点,ICH(the immunocompromised host,ICH)并发肺部感染的病原体包括细菌、真菌、病毒和寄生虫，根据免疫受损类型、疾病时程的不同，病原谱也有所不同。,2017/11/26,Drwu,5,1.免疫受损类型对感染病原体的影响,免疫受损状态主要包括T细胞、B细胞或中性粒细胞的功能下降及数量减少，不同类型的免疫受损会影响宿主对病原体的易感性。,2017/11/26,Drwu,6,中性粒细胞防御功能受损,主要为数量减少所致，常见于急性髓性细胞白血病、再生障碍性贫血、接受放疗或化疗患者。中性粒细胞少于1000/mm3时患者的感染风险显著增加，其数量越低，则感染风险越高。当中性粒细胞低于100/mm3时，患者感染的发病率和死亡率高达50%。此外，中性粒细胞防御功能受损的原因还有粒细胞结构和功能缺陷，包括迁移障碍、趋化反应、吞噬功能和杀菌力下降等。中性粒细胞防御功能受损与真菌和细菌感染相关，如曲霉菌、金葡菌和革兰阴性杆菌导致的快速进展性肺炎。单抗治疗是针对肿瘤细胞特异受体的新疗法，也可以导致相当比例患者出现粒细胞减和，因此也会引起与化疗药物相似的副作用。,2017/11/26,Drwu,7,T细胞功能下降,在成年人中常见于淋巴瘤、接受皮质激素或环孢素治疗的患者，另外，还有一些新药（如治疗癌症的单克隆抗体、治疗类风湿性关节炎和炎症性肠病的肿瘤坏死因子抗体）也会影响T细胞功能。此类患者易感染分枝杆菌、真菌（如卡氏肺孢子菌）、病毒（如疱疹病毒）和寄生虫。,2017/11/26,Drwu,8,B细胞缺陷,在成年人中见于多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病和接受化疗的患者，导致杀菌抗体产生不足，临床上易感染流感嗜血杆菌和肺炎链球菌。,2017/11/26,Drwu,9,在疾病治疗过程中，常会出现多种免疫受损形式同时存在的情况。淋巴瘤主要引起T细胞功能下降，而接受化疗后又会影响中性粒细胞和B细胞功能，接受皮质激素治疗则会进一步加重T细胞受损。再如HSCT，也会出现中性粒细胞减少、免疫球蛋白缺乏和T细胞功能下降等多种类型的免疫受损，增加了临床上判断肺部感染病原体的难度。,2017/11/26,Drwu,10,2免疫受损后不同时期对于感染病原谱的影响,在ICH中，肺部感染的病原谱与基础疾病的不同时期具有相关性。,2017/11/26,Drwu,11,HSCT和SOT,患者在移植后1个月，以细菌和真菌感染为主；13个月以巨细胞病毒和卡氏肺孢子菌感染为主；3个月后则以卡氏肺孢子菌、分枝杆菌、奴卡菌和巨细胞病毒感染为主。,2017/11/26,Drwu,12,接受化疗的患者,在化疗开始后短期内出现的肺部感染以革兰阳性菌（如金葡菌、肺炎链球菌）为主，化疗后23周由于中性粒细胞减少，使革兰阴性菌感染发生率增加。,2017/11/26,Drwu,13,肺部病变的进展速度也可以帮助判断感染病原体,24小时内出现肺部病变为急性进展，提示细菌感染；数天至1周出现的为亚急性进展，提示曲霉菌、毛霉菌、卡氏肺孢子菌和巨细胞病毒感染；经历数周才出现的则为慢性进展，往往为分枝杆菌和奴卡菌所所致。,二、肺部感染的临床特点及病原学诊断,2017/11/26,Drwu,15,1细菌性肺炎,细菌性肺炎在实体器官移植者中的发生率为20%50%。化疗患者的细菌感染中，最常见的革兰阳性菌为金黄色葡萄球菌、链球菌和肠球菌，而最常见的革兰阴性菌为大肠杆菌、绿脓杆菌和肺炎克雷伯菌。菌血症中46%由革兰阳性菌引起，42%为革兰阴性菌，12%为混合感染。,2017/11/26,Drwu,16,特殊感染可因肿瘤恶性程度和相关免疫缺陷而有不同，,如脾切除患者的常见病原菌是有荚膜的细菌（如肺炎链球菌），还有流感嗜血杆菌和奈瑟氏菌。而霍奇金病引起T细胞功能障碍可导致细胞内病原体感染的危险性增加，如沙门氏菌属、隐球菌和结核杆菌。单纯厌氧菌感染较少见，但常可参与混合感染。在HSCT和中性粒细胞减少的患者中，可发生革兰氏阴性菌、呼吸道病毒或侵袭性真菌的混合感染。因此，在临床和影像学表现不典型或抗菌药物治疗无效时，应考虑混合感染的可能,2017/11/26,Drwu,17,发生细菌性肺炎时通常表现为肺实变，也可呈多肺叶斑片状浸润或空洞表现。诊断有赖于影像学有痰或血的病原菌分离。侵入性检查如经支气管镜行支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)对细菌性同炎的诊断价值尚存争议，但对肿瘤化疗后的肺浸润病变，还是一种较有价值的诊断方法。,2017/11/26,Drwu,18,与免疫正常者相比，ICH中军团菌肺炎出现空洞和胸腔积液者较多见。奴卡菌是导致ICH肺炎的另一种重要病原菌，尤其是在实体器官移植患者和长期接受皮质激素治疗患者中，奴卡菌肺炎的发病率为3.7%，死亡率为43%，常表现为结节影，并可出现空洞，可依靠痰或BAL培养进行诊断。血清肺隐球菌抗原检测可用于诊断感染和监测疾病活动，在AIDS患者，血清抗原高滴度提示侵袭性感染，但在非AIDS患者则并非如此，有研究表明，只有39%的非AIDS患者感染隐球菌时出现血清抗原阳性，可能提示疾病加重或出现播散。,2017/11/26,Drwu,19,2侵袭性真菌感染,侵袭性肺部真菌感染在ICH中较为常见且呈增加趋势。其中曲霉菌是重要的病原菌之一，尤其常见于白血病、HSCT或SOT患者中。在ICH患者中，侵袭性肺曲霉病发病率为0.7%11%，病死率高达63%100%。曲霉菌感染的主要危险因素为中性粒细胞减少、广谱抗生素和皮质激素治疗。侵袭性肺曲霉病通常表现为发热、呼吸困难、干咳、胸膜炎性胸痛，有时咯血。,2017/11/26,Drwu,20,其影像学表现包括多发性结节伴空洞形成、实变或弥漫性浸润。行胸部高分辨CT(high resolution CT,HRCT)可发现晕征和新月征，其中晕征见于肺部感染早期，为肺结节周围由于出血导致的较低密度区。而新月征见于肺部感染晚期，为结节组织坏死而殂成的新月形透亮区。,2017/11/26,Drwu,21,侵袭性肺曲霉病的诊断困难，确诊往往需要侵入性手段如支气管镜或外科肺活检。不同类型免疫受损患者发生侵袭性肺曲霉病的组织病理学不尽相同。在HSCT和移植物抗宿主病（graft-bersus-host reaction,GVHR）患者中，主要为中性粒细胞浸润性炎症、轻微凝固性坏死，真菌负荷低；在中性粒细胞减少的患者中，则表现为炎症轻、广泛凝固性坏死、菌丝侵犯血管、真菌负荷高。,2017/11/26,Drwu,22,非侵入的诊断方法半乳甘露聚糖（GM）检测应用于临床。,GM是曲霉菌生长过程中释放的一种细胞壁多糖成分，有报道指出，其在临床表现、影像学异常和培养阳性结果出现的前数天，即可在血清中被检测到，因此GM检测可用于早期诊断侵袭性肺曲霉病，另外，在治疗过程中动态监测血清GM值，可能有助于评价感染病程的演变。一项Meta分析结果表明，GM检测对于侵袭性肺曲霉病诊断的敏感性为71%，特异性为89%，阴性预测值为92%98%，阳性预测值为25%62%，其在恶性血液病或HSCT患者中的诊断价值高于SOT患者，GM检测阴性可基本排除曲霉菌感染。,2017/11/26,Drwu,23,卡氏肺孢子菌,卡氏肺孢子菌是另一种常见真菌，在ICH中可导致弥漫性肺浸润。血液系统恶性肿瘤、移植、接受皮质激素治疗、接受氟达拉滨和克拉屈滨化疗的患者是此类感染的高危人群。一项来自Mayo Clinic的报告表明，116例非AIDS患者发生卡氏肺孢子菌肺炎Pneumocystis pneumonia,PCP)的病例中，91%的患者是在使用皮质激素治疗时发生了PCP（泼尼松的平均剂量为30mg/d，其中1/4的患者仅为（16mg/d）。使用激素的平均时间距PCP发生约为12周，由此可见，尽管使用皮质激素的剂量相对较小，也有可能发生PCP。,2017/11/26,Drwu,24,在SOT患者中，PCP发病率为10%，这是由于在高危患者中，常规使用复方磺胺甲恶唑显著降低了其发生率。PCP的特征性临床表现为呼吸急促和低氧血症，在非HIV免疫受损患者中似乎病情更重，病死率高达50%。其影像学表现为双肺中心性、线状浸润，数天内进展至弥漫性肺泡和间质浸润。在诊断方面，经支气管镜行BAL的诊断价值最高，确诊率约80%，仅有限%5%的患者需要经外科肺活检确诊。,2017/11/26,Drwu,25,念珠菌肺炎,虽然经常从患者（尤其是使用过广谱抗生素者）呼吸道分泌物中分离到念珠菌，但念珠菌一般只在肺移植患者中引起肺炎。肺部病变通常是播散性念珠菌病的一部分，影像学可见局部或弥漫性肺浸润以及粟粒样表现，也可见缓慢增大的结节，确诊念珠菌感染依赖于经支气管肺活检或外科肺活检。而组胞浆菌、隐球菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、毛孢子菌、镰刀菌、结合菌等其它真菌感染相对少见。,2017/11/26,Drwu,26,3病毒性肺炎,巨细胞病毒（Cytomegalobirus,CMV）是ICH中导致机会性感染最常见的病毒，HSCT和SOT患者是CMV肺炎中的高危人群，死亡率高达90%。CMV来源有两个：一、免疫抑制使潜在的内源性病毒复活；二、来自于血清阳性的血制品或供体器官。对CMV肺炎高危患者使用抗病毒药物进行早期经验性治疗，可使其发病率显著下降。CMV肺炎患者常表现为呼吸困难、发热和低氧血症，迅速进展至呼吸衰竭。影像学表现为弥漫性间质性改变，HRCT特征性表现为弥漫或片状磨玻璃影，小叶间隔增厚，表现为树芽征。,2017/11/26,Drwu,27,呼吸道合胞病毒和流感病毒感染具有季节性，秋季和冬季多见，不仅直接导致死亡率增加，同时还增加了SOT患者发生排异反应的几率。流感病毒感染在肺移植患者中多于肝、肾移植者，原因可能为移植肺脏分泌抗休功能下降、淋巴引流功能受损和上皮损伤。可引起ICH肺炎的其他病毒较少见，如副流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、鼻病毒和腺病毒。,2017/11/26,Drwu,28,病毒性肺炎的表现缺乏特异性由于一些病毒感染可导致细支气管炎，因此可产生哮鸣音。PCR技术的应用显著提高了病毒感染的诊断率，近年来发展的实时PCR技术可进行DNA定量检测，不仅具有诊断价值，而且还可以监测病情变化。,2017/11/26,Drwu,29,4分枝杆菌感染,分枝杆菌感染的发病率与导致免疫受损的基础疾病有关。急性白血病或造血干细胞移植患者中较为少见，发病率为0.23%0.79%；而SOT患者（尤其是肾移植）中肺分枝杆菌感染的发病率明显增加，同于受疾病不同时其的影响，发病率波动于0.5%15%。分枝杆菌感染是ICH中遇到的严重问题。,2017/11/26,Drwu,30,在淋巴组织增生异常的患者中死亡率较高。结核分枝杆菌感染最常见，非典型分枝杆菌感染风险也会