2015诊断试验的分析与评价

2017/11/26,1,湖南省中西医结合学会常务理事 王净净 教授 博导,姓名：凌某某 性别：女 年龄：34岁 病历号：1330(还有3245梅杰综合征)主诉：右上肢僵硬，无力1年半。现病史：患者于2011年3月16日因“发作性右上肢无力再发1天”入住湘雅二院，入院时症见多次右上肢无力，每次持续3到5分钟，休息后缓解，不伴左上肢、双下肢其他症状，共发作3次。2011年3月15日早上活动时突然蹲倒在地，无法独立站立，右手抓物无力，言语含糊，吐词不清，无意识改变，无头痛呕吐，双侧咽反射减退，右上肢肌力3级，右下肢4+级，右下肢膝腱反射相对活跃，右侧Chaddock（+）征。入院后诊断为多发性脑梗，予以常规对症治疗。现右上肢运动障碍，感右侧肢体寒甚，右上肢肌力4级。精细动作差，握力可，右手指伸不直。此次发病之前，吃了1个多月的花生，平时酷爱吃花生。问题：吃花生与发病有关吗？诊断：多发性脑梗塞，血小板增多症（原发性？）骨髓增生综合征？2011-3-19中南大学湘雅二医院凝血检验：活化部分凝血活酶时间38.3（22.534sec）2011-4-14中南大学湘雅二医院骨髓JAK2 V617F基因突变阳性，骨髓细胞检查见骨髓增生活跃，粒系占75%，红系占10.5%，巨核可，血小板大堆分布。2011-4-15中南大学湘雅二医院：血小板计数409（100 300109/L）,诊断性研究是研究对疾病进行诊断的试验方法，包括对各种实验室检查、影像学检查以及放射学核素、纤维内镜等诊断方法的研究。诊断性研究可以涉及到临床医学各领域及环节。在临床工作中，准确而且快速的诊断疾病甚为重要。（如诊断埃博拉）为了提高临床诊断水平和效率，不仅需要不断进行高水平的诊断试验供临床参考，也需要对现有的诊断试验进行科学的评估和判定，以指导临床医生正确地认识和选用。如滑脉与计算机脉象仪脉图的研究,长庚医院,2017/11/26,5,2017/11/26,6,2017/11/26,7,2017/11/26,8,2017/11/26,11,中医特色诊疗设备,中医临床研究基地建设指导意见（2009/5/7）,仪器设备选配参考：中医数字化四诊信息采集仪、中医脉象仪、舌象仪、闻诊仪、穴位诊断仪、经络诊断仪、巩膜诊断仪。 CT、MRI是中医望闻问切四诊的延伸！,2017/11/26,12,PETCT,寻找肿瘤原发灶 制定生物靶区 鉴别良性恶性肿瘤 评估肿瘤治疗效果 肿瘤分期,2017/11/26,13,诊断试验的应用范围及意义,1、疾病诊断（09/5/2台湾28人A（N1H1）流感诊断阴性，但仍不能回家？）,2、人群中疾病的筛选,3、疾病治疗的观察,4、对于疾病预后的判断（急性冠脉事件）,5、对疾病严重性的判断（CK-MB）,6、估计对治疗的反应 （乳腺癌）,2017/11/26,14,我国的误诊率与国际水平相当,我国的总体误诊率约为27.8，与国际水平30相当。平均误诊率33%，1/3不治而愈， 1/3 治不好， 1/3 治愈。（纪小龙）,鼻咽癌、白血病、恶性淋巴瘤、胰腺癌、结肠癌、肺外结核的平均误诊率在40%以上。（双下肢无力副肿瘤综合症？）要做“大内名捕” 诊断要遵从“一元论”；抓住病情要点，适时将范围拓宽；警惕非常规事件；治疗无效时重新考虑其他诊断；几种使病情疑难的情况（协和医院内科沈悌教授语）,2017/11/26,15,裘法祖院士：,先看病人，再看片子，最后看检查报告，是为上医；同时看片子和报告，是为中医；只看报告，提笔开药，是为下医。（谭某右上肢无力1个月？）,2017/11/26,16,程显声教授（阜外医院）：,临床医生不能过分依赖仪器设备的检查结果。任何一项实验室检查都不是100%正确，都会有一定的假阳性和假阴性。医生如果只看报告不看片子，可以说，他永远不会看片子，也注定当不了一名好医生。我们应该养成先看片子后看报告的习惯，提高看片子的本领，逐渐学会结合自己的学识、经验去正确解释X线所见。,2017/11/26,17,第一节 诊断试验的设计要点,一、金标准的确立,对一项诊断试验的诊断价值进行评价的基本方法是将诊断试验的结果与金标准的诊断结果进行比较。金标准亦称规范标准，即学术界公认的、能相对的正确地区分受试者患病与否的最佳诊断方法。临床上常用的金标准包括基因诊断、病理学检查(组织活检和尸体解剖)、手术探查、特殊的影像诊断(如CT、MRI、血管造影)、放射标记扫描、感染部位分泌物的微生物培养、人类免疫缺乏病毒及其抗体的检测以及由长期随访得到的肯定诊断等。（耳穴探测仪、 曹正秋之女，B超肿瘤，妇产科误诊、20灰色地带）,2017/11/26,18,二、研究对象选择与分组,1.分组 研究对象应分为两组：一组是经金标准确诊的病例组，另一组是经金标准证实无该病的对照组。,第一节 诊断试验的设计要点,2.研究对象的代表性 评价临床诊断价值时，必须考虑纳入不同类型(典型和不典型)、不同病情(轻，中和重型)、不同病程(早、中与晚期)，不同临床表现(有和无并发症)的患者，以使患某病组对该病患者总体有较好的代表性。,2017/11/26,19,二、研究对象选择与分组,第一节 诊断试验的设计要点,3. 诊断和鉴别诊断能力 正常人在试验研究的初期阶段也可作为对照，但是，若对照组只包括健康自愿者，虽然诊断试验的特异度很高，却对该疾病的诊断和鉴别诊断毫无意义。,2017/11/26,20,三、样本含量估计,第一节 诊断试验的设计要点,诊断试验的样本估算须先设定预期灵敏度、特异度及其允许误差，再查“对率作抽样调查时所需样本含量表”或按公式计算 n(u/)2P(1) (121) 式中：p 为预期特异度或灵敏度； P 为特异度或灵敏度； 为允许误差。,2017/11/26,21,四、诊断试验界点的确定,1. 界点划分的原则 划分判断诊断试验结果阳性或阴性的界点(或称界值)，须依照该试验病例与非病例人群的试验结果的不同分布情况。,第一节 诊断试验的设计要点,分布：非本病与本病患者的试验结果在分布上不仅毫无重叠，且二者间还有一定的间隔(如中毒物质的测定试验）。 参见图（121A)，此时应设两个界点：a与b 。若测定值a，判为非本病；b判为本病存在。如测定值a、，则属可疑范围，应定期复查。,2017/11/26,22,分布：非本病试验结果分布的上限与本病患者试验结果分布的下限为同一水平（如一些遗传性疾病指标），则此水平就是界点C(图121B)。 若测定值C(或C)，应判为非本病；若测定值C(或C)，则判定本病存在。,第一节 诊断试验的设计要点,分布：非本病与本病患者的试验结果在分布上存在的重叠面积较小(如一部分肿瘤标记物的检测)，即假阴性与假阳性面积均接近5左右时，可将重叠区的中间值定为界点d(图121C)。 此时若测定值d，判为非本病；d则判为本病存在。,2017/11/26,23,分布：非本病与本病患者的试验结果在分布上存在较大重叠(如大多数激素及生物活性物质的含量)。此时应设两个界点，即e与f(图121D)。 若测定值e，判为非本病；如测定值f则判为本病；若测定值e但f，则为可疑区间，应改用其它试验或定期复查。,第一节 诊断试验的设计要点,2017/11/26,24,图121 诊断试验结果的几种主要分布示意,2017/11/26,25,四、诊断试验界点的确定,2.界点选择的参考事项,第一节 诊断试验的设计要点, 综合考虑疾病预后的严重性和现有治疗 措施的疗效（特异度与灵敏度相互消长）, 注重分析诊断费用 (CT 、 MRI), 认真权衡假阳性和假阴性的重要性,2017/11/26,26,四、诊断试验界点的确定,3. 确定诊断试验阈值的方法,第一节 诊断试验的设计要点,诊断试验中确定医学参考值的主要方法为正态分布法、百分位数法。临床判断可采用两种途径： 按照大量临床观察或系列追踪观察某些致病因素对健康损害的阈值作为诊断正常水平的分界值。 通过大量临床研究确定测量指标的界值。,2017/11/26,27,五、偏倚控制,第一节 诊断试验的设计要点,1. 选择偏倚的控制 通过可靠的金标准及严格地选择研究对象,2. 信息偏倚的控制 以盲法同步地测试所有研究对象,3. 混杂偏倚的控制 按正确的统计方法进行研究设计与资料处理,4. 观察者偏倚的控制 采用盲法评价试验结果,2017/11/26,28,六、试验结果的归纳汇总,第一节 诊断试验的设计要点,评价新的诊断试验应同时或先后用新的诊断方法和标准诊断方法检测一批受检对象，依标准诊断的结果将被检对象分为实际患某病(病例)组与未患某病(对照)组，按照配对资料2检验的方法将诊断试验得出的阳性或阴性结果归纳为表121，然后进行评价。,2017/11/26,29,表121 诊断试验结果与金标准诊断结果的关系,第一节 诊断试验的设计要点,2017/11/26,30,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,一、评价诊断试验真实性的指标,真实性又称正确性，是测量值与实际值符合的程度，亦即反映客观事物的正确程度。常用的衡量诊断试验真实性的指标如下。,灵敏度 亦称敏感度或真阳性率，指诊断试验正确检出患者的能力，理想的Se为l00 。 Sea/(a+c)100 (122),2017/11/26,31,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,2. 特异度 即真阴性率，它反映诊断试验鉴别非患者的能力。理想的Sp为l00 。 Spd/(b+d)100 (123),3. 误诊率 亦称假阳性率()，理想的为0。 b/(b+d)100100Sp (124),2017/11/26,32,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,4. 漏诊率 亦称假阴性率()。理想的0。 c/(a+c)100100Se (125),5. 准确度 反映诊断试验结果与金标准试验结果(标准值或真值)一致的程度，亦称符合率或粗一致性。该值越大，其Se和Sp之和越高，假阳性与假阴性之和越小，其真实性越好。 Ac(a+d)/nl00 (126),2017/11/26,33,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,6.约登指数 亦称正确指数，YI值界于01之间，该值越大，诊断试验的真实性越好，理想的YI为l00 。 YISe+Sp11 (127),7.预测值 亦称预告值或验后概率，即可能的试验后概率。PV分为两种： 阳性预测值：即阳性试验结果中真阳性的概率。 PV()a/(a+b)100 (128) 阴性预测值：是阴性试验结果中真阴性的概率。 PV()d/(c+d)100 (129),2017/11/26,34,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,8.似然比 似然比即患者人群中试验结果的概率与无病人群中试验结果概率之比。分为两类： 阳性似然比 LR()a/(ac)/b/(bd)Se/(1Sp) (1210) 阴性似然比 LR()c/(ac)/d/(bd)(1Se)/Sp (1211)9.ROC曲线 ROC曲线又称受试者工作曲线，是在诊断试验中，通过多次连续分组测定的数据进行制图，用于正常值临界点的正确选择。,2017/11/26,35,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,二、评价诊断试验可靠性的指标,可靠性亦称重复性或精密度，是指某项诊断试验在完全相同情况下重复进行时获得相同结果的稳定程度。,影响可靠性的因素 可靠性主要是检验测量变异的大小。,生物学变异 不同观察者间的变异 观察者本身的变异,测量变异,2017/11/26,36,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,2. 评价指标, 标准差(s)或变异系数( CV )： 评价定量资料可靠性的指标, 符合率： 两名观察者对同一事物的观察或同一观察对象对同一事物2次观察一致的百分率;是评价定性资料可靠性的指标。 ARO( a+d )/n100% (1212),2017/11/26,37,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,2017/11/26,38,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,三、常用评价指标间的关系,Se与的关系: 二者的和为1，愈小，Se越高。2.Sp与的关系: 二者的和也为1，愈小，Sp越高。3. 截断点与Se、Sp的关系： 截断点（cutoff point）指的是在诊断试验中用以划分阳性与阴性的分界值，故又称界点。 但事实是二者不能同时提高，提高其中一个，另一个必然降低。,2017/11/26,39,第二节 试验结果的评价指标及临床意义,三、常用评价指标间的关系,4PV与Se、Sp的关系 诊断试验的PV与Se、Sp及受试人群的患病率有关。越是特异的试验，PV()越大，即为阳性结果时对确诊疾病越有把握；越是敏感的试验，PV()越大，即为阴性结果时对排除待查疾病越有把握。 但诊断试验PV 的高低并不完全依靠试验本身，很大程度上依赖于受检人群中的患病率。,2017/11/26,40,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,一、正确估计病人的验后概率,验后概率即诊断试验为阳性(或阴性)时受试对象患某病(或未患该病)的概率。计算方法为：首先应将患病率，即转换为验前比( pretest odds，PO )；然后可通过诊断试验的似然比(likelihood ratio, LR)计算验后比；从而准确地估计单个病人的患病概率(验后概率)。,2017/11/26,41,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,一、正确估计病人的验后概率,PO(1) (1214) 验后比PO LR (1215) 验后概率验后比(1验后比) (1216),2017/11/26,42,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,二、增加验前概率,1.转诊（中医？）2.设立专科（病）门诊、病房3.选择高危人群4.选择有特殊表现的人群,2017/11/26,43,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,三、联合试验,临床实践中鲜见根据一个试验/检查的结果而肯定或否定某一诊断。因为每个试验或检查只是从一个角度或侧面反映问题，且用于对某种疾病诊断的诊断试验的Se或Sp往往均不十分理想。为了提高诊断效率，可根据诊断的客观需要及可能性，将多项诊断试验联合应用，以提高诊断试验的Se或Sp。联合试验方法有以下几种：,2017/11/26,44,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,三、联合试验,1.平行试验(parallel test) 亦称并联试验，指同时应用多项诊断试验时，只要其中任何一项呈阳性，即视为阳性；两个(或多个)均为阴性，方接受为阴性。 其优点是Se及阴性预测值增加，不易漏诊，有利于排除其他诊断；代价是Sp降低，假阳性率升高，容易造成误诊。,2017/11/26,45,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,三、联合试验,A、B两个诊断试验并联应用时联合灵敏度(SeCp)与联合特异度(SpCp)按下式估计： SeCpSe(1Se)Se (1217) SpCpSpSp (1218) 由式（1217）与（1218）可知，若两项试验中只要有一项结果呈阳性就被接受，则SeCp高于两个试验中的任何一个，但SpCp却低于两个试验中的任何一个。,2017/11/26,46,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,三、联合试验,平行试验原则上用于下述情况： 必须迅速确诊，但目前尚无敏感度很高的试验 (如急性心肌梗死，急性胰腺炎等危重病人)，以防止漏掉危重病例而造成不利的后果 对某一疾病的几种诊断方法的灵敏度均不理想时 虽有Se很高的试验，但十分昂贵或损害性较大时 远道而来且难以再次复诊者,2017/11/26,47,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,三、联合试验,2.序列试验(serial test) 又称串联试验或系列试验，是指同时应用多项诊断试验时，若其中有一项为阴性，即视为阴性；只要当每一项试验均为阳性，才被视为阳性。 序列试验使Sp增加，阳性预测值增加。其代价是Se 降低，OD (漏诊率)增加。,2017/11/26,48,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,三、联合试验,若A、B两个诊断试验串联应用时，其联合灵敏度(SeCs)与联合特异度(SpCs)的计算如下：SeCsSeSe (1219)SpCsSp(1Sp)Sp (1220) 由式(1219)与式(1220)可知，若两个试验中，要求两个结果均呈阳性才被接受为阳性时，虽然SeCs 低于其中任何一个，但SpCs 却高于其中任何一个。,2017/11/26,49,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,序列试验原则上适用于以下情况： 无需急速确立诊断时； 病情发展是渐进性的，且目前尚无特异度很高的试验诊断的疾病； 目前虽有特异性很高的试验，但费用十分昂贵或具有较大损害性； 不同诊断试验分别使用时各自Sp 均较低，但临床需要Sp 较高的试验以证实诊断； 简单安全的试验怀疑存在待查疾病，值得应用昂贵或危险的试验证实诊断； 可以随时复诊的慢性病患者。,2017/11/26,50,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,三、联合试验,3.并联、串联混合联用 即根据各种诊断试验的特点，兼顾Se和Sp，在试验中串联、并联多种方法混合应用，以得到较好的诊断效果。,2017/11/26,51,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,应用联合试验时应注意以下事项： 当联合应用两个或两个以上诊断试验时，常先选用简便、易行、廉价、对受试者无损伤的试验。在临床上，为了迅速确定诊断，但当前又缺乏一种Se很高的诊断试验时，最好采用并联试验；倘若为了尽量减少MD（误诊率），但缺乏一种Sp很高的诊断试验时，最好采用串联试验。一般说来，在串联试验中最好将特异性高的试验先用，这样可以减少总的试验次数，缩短确诊时间，提高诊断效益。,2017/11/26,52,第三节 提高诊断试验临床价值的策略,应用联合试验时应注意以下事项： 由于没有联合试验预断值的专用公式，可将联合试验的联合敏感度与联合特异度代入相应的公式求出联合试验的预断值。 当联合应用诊断试验时，由于临床上对特定疾病的多种诊断试验方法可能并非完全独立，因此在评价最终结果时应比分别单独应用诊断试验时的结论保守一些。,2017/11/26,53,第四节 诊断试验的选择原则,从目前中医学发展的实际情况来看，对病证的诊断常常应用若干项诊断试验(包括实验室诊断试验)。鉴于各项诊断试验的Se、Sp等指标意义不一、实施难度迥然、费用高低不等或对人体损害性各异，等等，故针对每个病人选择何种诊断试验，需要根据初步拟诊情况，依照不同诊断试验的特点与试验目的而定。,2017/11/26,54,一、Se高的诊断试验选择,主要目的在于防止漏诊、早期诊断(辅以Sp高的试验确诊)、排除某一诊断或筛选某一疾病(如以甲胎球蛋白试验筛选肝癌)。,第四节 诊断试验的选择原则,二、Sp高的诊断试验选择,拟诊本病的概率较大时、拟诊为病情严重但疗效与预后均不好的疾病(如恶性肿瘤、多发性硬化症、艾滋病等)或拟诊疾病严重且根本治疗方法具有较大损害性时。,2017/11/26,55,三、Se与Sp均高的试验选择,通常用于病情十分危急，需要尽快做出特殊处理的疾病。例如对急性中毒者（2006年11月钋中毒事件，阿拉法特开棺？）应尽快以Se与Sp均高的试验找出毒物，以便及时采取特殊治疗。在大多数情况下，当单独使用Se很高的诊断试验时，虽然OD低，但由于特异性相对较差，MD必然较高。反之，若单纯应用Sp高的试验，虽然MD低，但由于敏感性相对较低，OD必然较高。所以，面对每个具体病人时，如有多个诊断试验可供选择，应当根据不同情况采取不同对策。,第四节 诊断试验的选择原则,2017/11/26,56,一、科学性评价,科学性就是要求试验本身的确能真实地反映疾病的本质或病理过程。,第五节 诊断试验的评价原则,1.试验的本病患者与非本病患者的划分是否采用金 标