乳腺癌领域基础知识

乳腺癌基础知识,仅供Roche内部培训使用,P-XLD-2014.11-002 Valid Until 2016.11,声 明,本材料仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理总局批准的药品说明书。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用，如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官(MIO):C择7。,适应症,卡培他滨在中国乳腺癌的适应症为: 可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗的转移性乳腺癌患者。可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。卡培他滨在中国胃癌适应症为：卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。卡培他滨在中国肠癌的适应症为:卡培他滨适用于DukesC期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。,仅供罗氏内部培训使用,内容,第一章 概论第二章 诊断第三章 策略第四章 治疗,仅供罗氏内部培训使用,第一章 乳腺癌概论,乳腺癌的流行病学乳腺正常解剖结构乳腺癌组织学,仅供罗氏内部培训使用,1.1 乳腺癌的流行病学全球,发达国家发病率较不发达国家高30年来，发病率逐渐提高；死亡率逐渐下降或趋于平缓中国乳腺癌负担与美国相当,仅供罗氏内部培训使用,1.2 乳腺癌的流行病学中国,中国女性恶性肿瘤发病率 /100,000,全球女性恶性肿瘤发病率 /100,000,中国女性乳腺癌发病率是世界平均水平的1/2和全球一样，中国女性发病率第一的恶性肿瘤是乳腺癌中国女性乳腺癌死亡率较其他主要恶性肿瘤低,仅供罗氏内部培训使用,1.3 乳腺癌危险因素,内源性雌激素长期刺激月经初潮早(50岁)家族史良性不典型增生病史其他高脂肪饮食肥胖长期口服避孕药激素替代治疗,仅供罗氏内部培训使用,2.1 乳腺的结构,乳叶(Lobe)腺泡(Acini)小叶(Lobule)导管(Duct),仅供罗氏内部培训使用,2.2 乳腺淋巴结,腋窝淋巴结前群后群外侧群中央群尖群 (锁骨下淋巴结)锁骨上淋巴结内乳淋巴结,仅供罗氏内部培训使用,3.1乳腺癌组织学分类,仅供罗氏内部培训使用,3.1乳腺癌组织学分类,80%,预后较差,仅供罗氏内部培训使用,3.2乳腺癌组织病理学分级,所有浸润性乳腺癌都应分级 (髓样癌除外)推荐Nortinggham联合组织学分级，以下每项从良到差1-3分腺管形成程度细胞核多形性核分裂计数分数越高，分化越差，恶性程度越高，自然预后越差,仅供罗氏内部培训使用,3.3乳腺癌与激素受体,乳腺属于性器官各种激素通过受体调节其生长及功能雌激素在乳腺癌发生发展过程中起促进作用根据ER/PR表达情况，乳腺癌可分为激素依赖性 (ER/PR+)非激素依赖性 (ER,PR-),仅供罗氏内部培训使用,第二章 乳腺癌诊断,主诉、病史及表现辅助检查病理学诊断乳腺癌的预后影响因素HER/HR检测分期,仅供罗氏内部培训使用,1. 主诉、病史及临床表现,肿块皮肤乳头家族史月经史,全身状况乳房(从健侧到患侧)浅表淋巴结(腋窝,锁骨上),仅供罗氏内部培训使用,2. 辅助检查,肿块皮肤乳头家族史月经史,全身状况乳房(从健侧到患侧)浅表淋巴结(腋窝,锁骨上),实验室检查,影像学检查,钼靶CT&MRI核素扫描,常规生化肿瘤标志物,仅供罗氏内部培训使用,乳管镜,3. 病理学诊断,肿块皮肤乳头家族史月经史,全身状况乳房(从健侧到患侧)浅表淋巴结(腋窝,锁骨上),实验室检查,影像学检查,钼靶CT&MRI核素扫描,常规生化肿瘤标志物,细针吸取细胞学空心针穿刺活检切除活检,仅供罗氏内部培训使用,原发瘤的大小 区域转移淋巴结数目及有无远处转移临床分期与预后：病变随临床分期的推迟预后明显变差病理分型及组织分级与预后： 特殊型癌预后好，硬癌预后最差；非浸润型较浸润型好；组织学分级越高预后越差。肿瘤的脉管浸润年龄与预后：70岁差；4049岁预后较好ER、PR表达状况HER2的表达状况早发现，早治疗是关键,4. 乳腺癌的预后影响因素,仅供罗氏内部培训使用,5. HER/HR检测,胞膜,基因转录,提高细胞运动,抑制凋亡,细胞生长和增殖,转移,化疗耐药,肿瘤生长,EGF,EGFR,EGFR,TGF,TGF,EGFR,HER2,HER2,HER3,NRG,NRG,HER2,HER4,HER2,HER2,信号级联放大,核膜,胞内,NRG 神经调节蛋白 EGF 表皮生长因子 TGF 转化生长因子 EGFR,HER2,HER3,HER4 都属于表皮生长因子受体家族,仅供罗氏内部培训使用,HER2受体,HER2原癌基因位于17q21, 编码HER2HER2胞外区跨膜区胞内区,正常,扩增,仅供罗氏内部培训使用,HER2检测原则-2012NCCN指南,-,+,适合曲妥珠单抗,ISH检测,-,+,标本,适合曲妥珠单抗,适合曲妥珠单抗,仅供罗氏内部培训使用,激素受体检测,1974年美国Bethede国际会议报告1） 事先未测受体 内分泌治疗有效率30%2） ER阳性 内分泌治疗有效率55-60%3） ER阴性 内分泌治疗有效率5-8% 说明内分泌治疗疗效与ER密切相关,受体测定与疗效有明确关系雌激素受体阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%；阴性者低于10%；同时孕激素受体阳性者，有效率可达70%以上。受体阴性的细胞常是分化较差的。受体阳性者的预后较阴性者好。用于制定治疗方案,仅供罗氏内部培训使用,6. TNM分期,T 原发肿瘤Tx 无法评估T0 没有原发肿瘤证据T1-4 肿瘤大小和浸润范围逐步扩大T1 肿瘤20mm,50mmT4 肿瘤侵犯胸壁或/和皮肤Tis 原位癌N 区域淋巴结Nx 无法评估N0 无区域淋巴结转移N1-3 区域淋巴结转移程度逐渐加重N1 同侧I,II级腋窝淋巴结,可活动N2 同侧I,II级腋窝淋巴结,固定或 仅同侧内乳淋巴结N3 同侧锁骨下淋巴结或同侧锁 骨上淋巴结或同侧内乳伴I,II级腋 窝淋巴结M 转移Mx 无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移,仅供罗氏内部培训使用,AT0-1 N1 M0T2 N0 M0BT2 N1 M0T3 N0 M0,AT3 N1-2 M0T0-2 N2 M0BT4 N0-2 M0C任何 T N3 M0,T1 N0 M0,I 期,II 期,III 期,IV 期,任何T 任何 N M1,乳腺癌解剖分期,仅供罗氏内部培训使用,第三章 乳腺癌治疗方法的概述,手术治疗放疗内分泌治疗化疗靶向治疗疗效评估,仅供罗氏内部培训使用,乳腺癌根治术( Halsted) 乳腺癌的扩大根治术(Margottini) 乳腺癌的改良根治术(Fisher)全乳房切除术保留乳房的乳腺癌切除术前哨淋巴结活检乳房重建,1. 乳腺癌手术治疗,在强调根治的同时更加注重手术的微创和术后乳房外形的保留,仅供罗氏内部培训使用,2. 放疗,中等敏感，作为综合方法之一不适宜手术或拒绝手术的各期乳腺癌可放疗早期乳腺癌保乳术后需放疗根治术或改良根治术后辅助性放疗晚期乳腺癌需局部放疗根治术后局部复发和区域淋巴结复发转移需放疗,放疗的副作用放疗部位上皮组织溃疡放疗部位的皮肤灼伤/溃疡脱发疲劳恶心、呕吐骨髓抑制,仅供罗氏内部培训使用,绝经后激素生理,绝经前激素生理,3. 内分泌治疗-正常内分泌途径,仅供罗氏内部培训使用,LHRH(下丘脑),脑垂体,雌激素,卵巢,促性腺激素(FSH + LH),芳香化酶,肾上腺,雄激素,药物去势,手术去势,AIs,抗雌激素,内分泌药物治疗机理,仅供罗氏内部培训使用,目的：降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退，这就是乳腺癌内分泌治疗的理论依据目前进行三个层次的治疗：抗雌激素、芳香化酶抑制剂和垂体RH-LH类似物。,内分泌治疗,仅供罗氏内部培训使用,手术治疗双侧卵巢切除：肾上腺切除术及脑垂体切除术放射去势内分泌药物治疗,不可逆,可逆的,不可逆,内分泌治疗方法,仅供罗氏内部培训使用,雌激素：治疗剂量能抑制癌细胞增殖绝经前妇女常无效，而对绝经后5年以上效果较好。对ER阳性者OR可达55%-60%雄激素：丙酸睾丸酮抑制垂体的促性腺激素骨转移者效果好肾上腺皮质激素抑制脑垂体ACTH的生成,老的内分泌治疗药物,仅供罗氏内部培训使用,新的内分泌治疗药抗雌激素药物,三苯氧胺（他莫昔芬，TAM）结构与雌激素相似作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体减少胞质内雌激素受体的含量用于绝经前，绝经后TAM剂量为10mg/次，2次/日，口服。剂量增加并不提高OS及DFS，相反增加毒性。TAM最佳治疗期为5年。TAM是抗雌激素药，但是也具有一些雌激素样作用。因而可以产生两方面的副作用：主要类似更年期的症状。也可发生雌激素样表现如白带增多，子宫内膜增厚，甚至子宫内膜癌等。,仅供罗氏内部培训使用,新的内分泌治疗药芳香化酶抑制剂 AI,作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。芳香化酶抑制剂分为三代：第一代 氨鲁米特（AG）第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 第三代 来曲唑 Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑 Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦 Exemestane（甾体类） 阿诺新 尤尼坦 可怡第三代芳香化酶抑制剂在CR、PR、CBR（临床受益率）,TTP（至疾病进展时间）等均比TAM,AG好，可用于绝经后妇女乳腺癌的一线或二线治疗，在TAM无效时仍可能有效,仅供罗氏内部培训使用,新的内分泌治疗药促性腺激素释放激素类似物 GnRHa,可逆心理创伤小常用的药物戈舍瑞林（诺雷德, Zoladex）3.6mg im q4w亮丙瑞林（抑那通, Enatone）3.75mg im q4w,戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促黄体生成素释放素，故称LHRH类似物（LHRHa）。它们对垂体具有双相作用，开始时促进分泌，从而血浆中LH、FSH和性激素升高。久之，可导致垂体中LHRH受体减少，相当于阻止垂体的LH分泌，从而在男性阻断雄激素的合成和分泌，达到与睾丸切除相当的效果；在女性则阻断雌激素的合成与分泌，从而达到相当卵巢切除的效果，因此，称为药物去势。,仅供罗氏内部培训使用,4. 化 疗,化疗的目的是最大程度杀灭体内的肿瘤细胞乳腺癌是实体肿瘤中应用化疗最有效的肿瘤之一,仅供罗氏内部培训使用,5. 靶向治疗,定义：肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。肿瘤靶向治疗的典型靶点抑制或改变控制肿瘤细胞生长与存活的信号转导通路增强抑癌基因的功能阻断过表达的原癌基因直接作用于肿瘤细胞抗原或者激活针对肿瘤抗原的机体免疫抑制肿瘤新生血管的生成,仅供罗氏内部培训使用,6 疗效指标,评价疗效： - 近期疗效观察指标：缓解率RR，总缓解率ORR 完全缓解（CR）；部分缓解（PR）；疾病稳定（SD）；疾病进展（PD） 总缓解率（CR+PR）；疾病控制（CR+PR+SD）；临床获益（CR+PR+SD6 个月） - 远期疗效观察指标： 总生存期OS； 无病生存DFS； 无进展生存PFS；疾病进展时间TTP,靶病灶评价完全缓解 (CR)： 所有靶病灶消失。部分缓解 (PR)： 靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30 %疾病进展(PD)： 靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20%或出现一个或多个新病灶。病灶稳定(SD)： 介于部分缓解和疾病进展之间。非靶病灶评价完全缓解(CR)： 所有非靶病灶消失，肿瘤标志物恢复正常水平。未完全缓解/稳定(IR/SD)： 存在一个或多个非靶病灶稳定和/或肿瘤标志物持续高于正常值。疾病进展(PD)： 出现一个或多个新病灶和/或已知非靶病灶的明确进展。,RECIST评价标准,仅供罗氏内部培训使用,41,疗效评价指标生存期,OS： Overall Survival总生存从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间 DFS: Disease Free Survival 无病生存随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡PFS： Progression Free Survival无进展生存时间从随机化开始至疾病复发或由于各种原因导致患者死亡*的时间 TTP： Time To Progression疾病进展时间从随机化开始至出现疾病进展的时间*依据方案不同而有不同定义,第四章 乳腺癌治疗策略,明确治疗目标相关概念多学科综合治疗原则EBC治疗策略MBC治疗策略,仅供罗氏内部培训使用,1. 乳腺癌治疗目标,早期乳腺癌-治愈防止复发/转移促进恢复避免治疗的长期不良健康影响选择获益的患者权衡风险与治疗获益复发/转移乳腺癌-提高生存缓解症状预防并发症改善生活质量延长生存期,仅供罗氏内部培训使用,2. 相关概念,辅助治疗可能存在微转移灶，导致疾病复发降低局部治疗后肿瘤复发的可能性新辅助治疗肿瘤降期消灭微转移灶体内药敏实验姑息治疗缓解症状提高患者生活质量延长生存,仅供罗氏内部培训使用,定义：根据疾病分期，病人情况，有计划合理应用现有治疗手段，以期最大程度提高治愈率I期-手术为主，辅助治疗II期-手术为主，结合（新）辅助治疗及放疗III期-新辅助化疗结合手术，术后可考虑放化疗IV期-内科为主的综合治疗,根治性手术为主,（新）辅助化疗/放疗,其他支持治疗,姑息化疗/放疗,姑息性手术,3. 多学科综合治疗原则,仅供罗氏内部培训使用,原位癌小叶原位癌导管原位癌浸润性乳腺癌-辅助治疗、新辅助治疗2013年NCCN指南辅助治疗：激素受体阳性/HER2阳性辅助治疗：激素受体阳性/HER2阴性辅助治疗：激素受体阴性/HER2阳性辅助治疗：激素受体阴性/HER2阴性新辅助治疗：保乳手术新辅助治疗：局部晚期乳腺癌2013年St. Gallen共识,4. EBC治疗策略,仅供罗氏内部培训使用,浸润性乳腺癌新辅助/辅助治疗方案,不含曲妥珠单抗方案,首选的辅助方案：剂量密集型AC（多柔比星/环磷酰胺） 紫杉醇，多种方案TC（多西他赛/环磷酰胺）,其他辅助方案：AC（多柔比星/环磷酰胺） FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）ACTEC（表柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF TFAC TTAC（多西他赛/多柔比星/环磷酰胺）,空心针穿刺活检,手术切除活检,仅LCIS,含DCIS或其他浸润性癌,内分泌治疗预防定期随访,小叶原位癌,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Lobular Carcinoma in Situ,空心针穿刺活检,手术切除活检,仅LCIS,含DCIS或其他浸润性癌,内分泌治疗预防定期随访,小叶原位癌,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Lobular Carcinoma in Situ,保乳者尤其HR阳性者内分泌治疗预防定期随访,导管原位癌,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Ductal Carcinoma in Situ,保乳者尤其HR阳性者内分泌治疗预防定期随访,导管原位癌,仅供罗氏内部培训使用,1A,2A,2B,NCCN Guidelines Version 3.2014Ductal Carcinoma in Situ,区别组织类型明确激素受体及HER2状态,浸润性乳腺癌全身辅助治疗,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Invasive Breast Cancer,浸润性乳腺癌全身辅助治疗HR+HER2-,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Invasive Breast Cancer,综合评估复发风险区域淋巴结原发肿瘤大小基因,浸润性乳腺癌全身辅助治疗HR+HER2-,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Invasive Breast Cancer,浸润性乳腺癌全身辅助治疗HR+,HER2+,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Invasive Breast Cancer,浸润性乳腺癌全身辅助治疗HR-,HER2+,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Invasive Breast Cancer,浸润性乳腺癌全身辅助治疗HR-,HER2-,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Invasive Breast Cancer,策略模式与激素受体阳性/HER2阳性组类似,浸润性乳腺癌全身辅助治疗HR-,HER2-,仅供罗氏内部培训使用,NCCN Guidelines Version 3.2014Invasive Breast Cancer,20世纪70年代 LABC/IBC “三明治”疗法20世纪80年代 可手术的大肿瘤(T50mm)20世纪90年代有区域腋窝淋巴结转移的可手术乳腺癌,1950,1970,1980,1990,1960,2000,临床意义手术根治机会保乳手术机会了解药物敏感性指导术后治疗,浸润性乳腺癌全身新辅助治疗,仅供罗氏内部培训使用,2014 NCCN指南常用新辅助/辅助治疗方案,仅供罗氏内部培训使用,St Gallen 2013专家共识,仅供罗氏内部培训使用,5. MBC治疗策略,治疗策略,激素受体状态,无病间期,治疗可行性,既往治疗,转移状况,患者症状,HER2状态,患者意愿,不良反应,仅供罗氏内部培训使用,2014NCCN指南,仅供罗氏内部培训使用,2014 NCCN指南复发/转移乳腺癌治疗方案,仅供罗氏内部培训使用,仅供罗氏内部培训使用,卡培他滨在乳腺癌的适应症,仅供罗氏内部培训使用,Key study of Capecitabine in metastatic breast cancer,卡培他滨单药 vs. CMF一线治疗的III期临床研究,主要终点：质量调整后的PFS次要终点：OS & PFSRR健康相关性 QoL与安全性,1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.,PS=体力状态; QoL=生活质量,缓解率,1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.,每12周评估肿瘤 (RECIST); 中位随访4年,无进展生存期,1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.,卡培他滨较CMF显著延长OS,1. Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).2. Zielinski C, et al. Ann Oncol 2010;Mar 23 Epub ahead of print.,0,6,12,18,24,30,36,42,48,时间 (月),1.00.20,OS,卡培他滨 (n=214)：中位22个月CMF (n=109)：中位18个月,HR=0.7295%CI=0.55-0.94P=0.02,18m 22m,卡培他滨单药耐受性好,Stockler MR, et al. J Clin Oncol 2007;25 (Suppl. 18):39s (Abst 1031).,*P0.0001 X vs. CMF; P=0.03 X vs. CMF,X vs. GN,随机分组,多中心期临床蒽环紫杉治疗史的晚期乳腺癌患者，n=148,治疗至进展或毒性不耐受最多6周期,X（n=74）：卡培他滨 1250mg/m2, bid, d114, q3w, po,GN（n=74）： 长春瑞滨 25mg/m2, d1,d15, q4w, iv 吉西他滨1000 mg/m2, d1,d15, q4w, iv,主要终点：PFS次要终点：ORR，OS，安全性,Pallis A G et al. Ann Oncol 2012;23:1164-1169,Response rate by treatment arm,Pallis A G et al. Ann Oncol 2012;23:1164-1169,KaplanMeier survival curve for progression-free survival (PFS) per treatment arm.,Pallis A G et al. Ann Oncol 2012;23:1164-1169,PFS VG arm: 5.4 2.68.1 monthsCap arm: 5.2 4.36.2) months,仅供罗氏内部培训使用,KaplanMeier survival curve for overall survival (OS) per treatment arm.,Pallis A G et al. Ann Oncol 2012;23:1164-1169,仅供罗氏内部培训使用,安全性,Pallis A G et al. Ann Oncol 2012;23:1164-1169,PELICAN：一线比较脂质体阿霉素和卡培他滨疗效的III期随机临床研究,主要终点：至疾病进展时间 (TTP)次要终点：缓解率至治疗失败时间总生存期生活质量安全性,Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).,PELICAN：至疾病进展时间,Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).,PELICAN：总生存期,Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).,PELICAN：缓解率,Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).,PELICAN：既往辅助蒽环类药物的疾病进展时间,Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).,PELICAN：安全性,Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).,*手足综合症通常不归为4级,PELICAN：结论,卡培他滨一线治疗MBC有效，疗效与脂质体阿霉素相似卡培他滨 vs. PLD中位TTP: 7.1 vs. 6.2 月 (P=0.31)未证实ORR: 24.4% vs. 22.9% (P=0.86)中位OS: 29.4 vs. 22.4 月 (P=0.44)中位TTF: 3.6 vs. 4.6 月 (P=0.10)脂质体阿霉素组的毒副反应不同于标准剂量阿霉素 (1250mg/m2 bid)较少的腹泻以及血栓栓塞事件更多的白细胞减少症和黏膜炎该研究显示卡培他滨和蒽环类药物的疗效相似，可作为蒽环类失败后治疗的一种选择，包括一线治疗,Jager E, et al. ASCO 2010 (Abst 1022).,A comparison of toxicity and health care resource use between eribulin, capecitabine, gemcitabine, and vinorelbine in patients with metastatic breast cancer treated in a community oncology setting,美国进行的一项回顾性观察性研究: 对411名晚期乳腺癌患者既往使用艾日布林, 卡培他滨,吉西他滨,长春瑞滨四种化疗药物的安全性,使用周期数以及对医疗资源的使用情况进行分析,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,背景,卡培他滨,吉西他滨,长春瑞滨是转移性乳腺癌的常用单药化疗方案；基于EMBRACE研究，细胞毒药物艾日布林最近获得了美国FDA批准的单药治疗转移性乳腺癌的适应症；在该回顾性研究中，将比较美国肿瘤治疗四种药物的药物毒性与治疗相关数据。,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,方法,该研究为回顾性研究，在22个月的时间里纳入19个肿瘤中心411名晚期乳腺癌患者，其中使用艾日布林90人，卡培他滨144人，吉西他滨81人，长春瑞滨96人；数据收集包括患者数据、临床特性、治疗周期、支持治疗、剂量限制毒性及对生存数据的影响；主要终点为比较药物相关毒性和治疗相关数据；,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,结果1患者临床特性,该研究中，艾日布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨的中位治疗线数分别为为四线、二线、三线、三线治疗。,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,结果2治疗特性卡培他滨组中位治疗周期数更长,给药中位周期数：卡培他滨组8个周期，长春瑞宾组6个周期，艾日布林和吉西他滨组仅为4个周期。中位治疗周期：卡培他滨组中位治疗周期显著高于其他治疗组（p0.001）；因毒性减量或延迟治疗：吉西他滨与长春瑞滨组显著高于其他两组；接受后线治疗：卡培他滨与长春瑞宾组接受后线治疗比例高于其他两组。,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,治疗周期/时间卡培他滨单药可接受治疗时间更长,X vs. 其他单药：p0.001,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,治疗方案变更吉西他滨与长春瑞滨更多见,四个治疗组间p0.05,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,因毒性减量或延迟治疗：吉西他滨与长春瑞滨组显著高于其他两组；,仅供内部培训使用,结果3安全性和支持治疗,治疗相关毒性：长春瑞滨组显著高于其他三组；不良反应：艾日布林、吉西他滨与长春瑞滨组常见不良反应为骨髓抑制（中性粒细胞减少、贫血等），卡培他滨组常见毒性为腹泻和手足综合症；疾病进展是所有治疗组停止目前治疗的首要原因；卡培他滨组因药物毒性停止治疗的比例更高，但这一点可能与卡培他滨组患者疾病进展比例更低，治疗时间更长相关,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,不良事件发生率卡培他滨组更低，需医疗干预的患者更少,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,至少发生一次不良事件（%）,因毒性至少接受过一次医疗干预（%）,仅供内部培训使用,不同药物停止治疗原因分析,疾病进展是所有治疗组停止目前治疗的首要原因其中艾日布林，吉西他滨，长春瑞滨组因疾病进展停药的比例较卡培他滨更高卡培他滨组因药物毒性停止治疗的比例更高，但这一点可能与卡培他滨组患者疾病进展比例更低，治疗时间更长相关,停药原因（%）,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,结果4-治疗期间多变量回归分析卡培他滨单药可接受治疗时间更长,中位治疗持续时间：卡培他滨比艾日布林显著延长1.5个月，吉西他滨、长春瑞滨与艾日布林比较无统计学差异。,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,小结,在美国该研究中，卡培他滨的使用相比其他三种药物更多且更用于前线治疗；卡培他滨较吉西他滨, 长春瑞滨, 艾日布林组中位治疗时间长；卡培他滨较吉西他滨, 长春瑞滨, 艾日布林组因不良事件需要的医疗干预少, 节省医疗资源卡培他滨组不良反应最少，常见为手足综合症，但因不良反应导致停药比例更高，可能与治疗周期数更长有关；,J Oncol Pharm Pract. 2014 Mar 11. DOI: 10.1177/1078155214525369.,仅供内部培训使用,XT/XN（X-based）4-6 周期,mBC pts一线 (60%)二线(40%)N=2000,mBC ptsCR,PR,SD N=800,X至疾病进展或毒性不可耐受,CSCO发起，前瞻性，多中心（n=47）计划入组：N=2000 (联合化疗)，预计 N=800(进入维持治疗)入组时间 2011.052012.12研究持续时间：2011.052015.12,卡培他滨单药维持,XBased联合化疗筛选期,随访,随访期,中国乳腺癌调研研究设计,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,FPFV,CSCO项目计划,300 pts,600 pts,1200 pts,900 pts,1600 pts,2000 pts,Central meeting,Reginol meeting,Hospital meeting,Patient enrollment,LPLV,LPFV,Central Kick off meeting,Interim analysis meeting,Interim analysis meeting,Cascade cities symposium,Cascade cities symposium,Cascade cities symposium,40 Hospitals kick off meetings,全国启动会议：2011-04-22 各中心启动会议（47家）：2011-05-2011-08预计2011-04至2012-12完成入组2000例，预计超过800例进入维持首次中期分析：完成录入1000例 （2012-09 CSCO，2013-06 ASCO）总终报告2015-12,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,目的了解中国晚期乳腺癌治疗现状评估卡培他滨联合化疗后续卡培他滨单药维持治疗的疗效和安全性观察终点主要终点 - 疾病进展时间（TTP）即从接受含卡培他滨联合治疗的第一天起，至疾病进展、癌症相关/治疗期间不明原因死亡、或在随访结束未发现疾病进展的时间为止次要观察终点联合化疗的有效率、缓解维持时间、维持治疗安全性等,研究目的和观察终点,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,中期数据 2011-04-22至2014-04-04卡培他滨联合化疗疗效,CR+PR：42.41%,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,卡培他滨联合化疗疗效,CR+PR,CR,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,卡培他滨联合化疗后进入维持治疗示意图,89.52%联合化疗未进展，其中82.25%进入卡培他滨维持治疗X-Based治疗总人群中，73.63%患者进入卡培他滨维持治疗,X-based4-6周期,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,联合化疗临床获益后更改方案的原因,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,维持治疗周期,截至2014年4月，近80%的患者维持治疗时间已经达到或超过5-6周期，期待进一步数据,治疗周期,例数,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,截至2014-04-04，卡培他滨维持化疗时间和剂量,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,进入维持治疗患者是否减量,进入卡培他滨维持治疗的患者97%未经减量进行原有剂量治疗,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,进入卡培他滨维持化疗后疗效,CR+PR=41.61%,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,MBC患者联合化疗和维持阶段PFS曲线(X维持/其他治疗),卡培他滨维持和其他方案维持相比PFS显著延长,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,卡培他滨单药维持治疗3-4级不良事件：血液学,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,卡培他滨单药维持治疗3-4级不良事件：非血液学,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,CSCO调研结论,X-based联合化疗未进展的晚期乳腺癌患者X单药维持较其他方案维持PFS显著延长，且不良反应可控，X-based后续X单药维持是晚期乳腺癌全程管理的优选方案。,2014 CSCO meeting,仅供内部培训使用,XT治疗任何HER2状态MBC患者的关键III期注册临床研究 XT vs. T：研究设计,主要研究终点：TTP次要研究终点：OS 和有效率,TTP =至疾病进展时间,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,既往治疗情况,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,*2例为四线,XT组较T组显著提高客观缓解率,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,*WHO标准,XT组较T组显著延长TTP,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,在预后较差患者中XT组的生存优势更明显*,*辅助蒽环类药物缓解小于2年,1. OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.2. Leonard R, et al. Semin Oncol 2004;31(Suppl. 10):218.,XT剂量减少不影响OS,Leonard R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985.,XT安全性：3/4级不良事件,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,*4级不适用；HFS = 手足综合症,XT：减量后毒性减少,Leonard R, et al. Ann Oncol 2006;17:137985.,XT：显著的生存获益,卡培他滨联合多西他赛较多西他赛单药显著延长生存期对于下列患者，卡培他滨联合多西他赛是良好的选择疾病进展迅速内脏转移体能状态好减量能降低3/4级不良事件发生率但不影响疗效卡培他滨联合多西他赛对生活质量无负面影响相比于多西他赛单药，联合组有改善总体健康评分趋势,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223.,GDX vs. XDG治疗蒽环类复治MBC患者的III期临床研究：研究设计,主要研究终点：TTP（双药联合阶段）次要研究终点：OS, ORR, 安全性,Seidman AD, et al. Annals of Oncology 2011; 22: 10941101.,XD组与GD组的TTP无显著差异,Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).,Seidman AD, et al. Annals of Oncology 2011; 22: 10941101.,XD组与GD组的缓解率无显著差异,Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).,Seidman AD, et al. Annals of Oncology 2011; 22: 10941101.,34级不良事件,XD组的34级血液学毒性不良事件发生率显著低于GD组,*P0.001,Seidman AD, et al. Annals of Oncology 2011; 22: 10941101.,GDX vs. XDG：总结与结论,该研究未达主要终点，两种方案的TTP没有显著差异，此外次要终点ORR、OS同样无统计学差异毒副作用资料与既往的临床经验一致XD方案的34级血液学毒性不良事件发生率少于GD方案,Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).,Seidman AD, et al. Annals of Oncology 2011; 22: 10941101.,随机,入组标准:,1线或2线内脏转移KPS 70 既往使用过蒽环类（新）辅助化疗可以使用紫杉类，但必须在入组前6个月以前完成,Phase III GD vs. XD研究设计,Chan S et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1753-1760.,治疗至疾病进展每三周期进行一次肿瘤评估,主要终点: PFS次要终点: OS, TTF, ORR, 毒性，生活质量研究人群有效性(ITT): GD=153 pts, XD=152 pts安全性 (接受治疗): GD=152 pts, XD=150 pts,GTX vs. XTG：总结与结论,该临床研究的主要目的期望看到GTX的TTP好于XTG，但两种方案的TTP和ORR无统计学差异该研究没有得到权威性的结论，因为只有三分之一的患者交叉入组毒副资料与既往的临床经验一致XT方案的骨髓抑制发生率少于GT方案,Seidman AD, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15s):(Abst 1000).,Phase III GD vs. XDProgression Free Survival(ITT),PFS(月),N 事件中位 (95% CI)531518.05 (6.60, 8.71)1521427.98 (6.93, 8.77)Log rank p=0.121HR = 1.20 (95% CI: 0.96,1.50),GDXD,发生率,Chan S et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1753-1760.,XDXT Censored,GDGT Censored,Phase III GD vs. XDOverall Survival (ITT),N 事件 中位 (95% CI)53 119 19.29 (15.57, 23.59)152 115 21.45 (17.12, 24.94)Log rank p=0.983,OS(月),GDXD,发生率,XDXD Censored,GDGD Censored,Chan S et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1753-1760.,Phase III GD vs. XD次