进修讲课AS

强直性脊柱炎的诊治进展,山东大学齐鲁医院风湿科丁 峰,目 录,强直性脊柱炎简介ASAS/EULAR治疗指南TNF-的简介脊柱关节病的关节外表现及治疗,目 录,强直性脊柱炎简介ASAS/EULAR治疗指南TNF-的简介脊柱关节病的关节外表现及治疗,强直性脊柱炎,AS致残过程,AS患者初次出现慢性症状到确切诊断为AS，一般要相差5-10年，延迟了患者的治疗1AS致残率高，70%AS患者发生骨融合2早期诊断与治疗可预防脊柱畸形2,J Sieper,et al. Ann Rheum Dis 2005(64):iv61iv64L. J. Woodward1 and P. C. A. Kam2,Pre-radiographic stage Radiographic stage (axial undiff. SpA),1984修正的纽约诊断标准,背痛 影像学表现 骶髂关节炎,时间 (年),Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8,背痛,背痛韧带骨赘,从中轴脊柱关节病到强直性脊柱炎,AS诊断延迟,ASAS 中轴型SpA的分类标准（起病年龄45岁，腰背痛3 个月的患者）,HLA-B27+ 2 其他 SpA 特征*,or,*影像学提示骶髂关节炎: MRI提示骶髂关节活动性（急性）炎症，高度提示与SpA相关的骶髂关节炎或明确的骶髂关节炎影像学改变（根据1984年修订的纽约标准）,影像学提示骶髂关节炎*+ 1 SpA 特征*,*SpA 特征: 炎性背痛 关节炎起止点炎（跟腱）眼葡萄膜炎指（趾）炎银屑病克罗恩病/溃疡性结肠炎对NSAIDs反应良好 SpA家族史HLA-B27阳性CRP升高,敏感性82.9%, 特异性 84.4%; n=649 患者有慢性背痛，并且起病年龄 90%) monoclonal antibody,-ximab,Chimeric monoclonal antibody,-umab,Human monoclonal antibody,Alefacept (Amevive TM)Etanercept (Enbrel TM),Efalizumab (Raptiva TM),Infliximab (Remicade TM),Adalimumab (Humira TM)Ustekinumab,Adapted from Fremanis R. Editor, USAN Handbook,American Medical Association, United States Adopted Names Council Handbook, Chicago, IL 1999,Structures of Infliximab and Etanercept,Infliximab Structure,Etanercept Structure,Scallon B, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002;301:418426.,TNFa单克隆抗体 IgG1半衰期 8-9.5天仅结合TNF-a静脉注射,鼠可变区,重组人恒定区,人 p75 TNF 受体,IgG1 Fc,类克,Enbrel,结构特点比较,RemicadeInfliximab,EnbrelEtanercept,重组TNF受体 p75 IgG1半衰期 3-5.5天结合TNF-a和LT- a皮下注射,Baraliakos X, et al. Arthritis Rheum. 2005, 53(6),856-863,12周,12周,达ASAS 40%, ASAS 5/6 和BASDAI 50%的患者比例到12周时最高,以后维持,平均BASDAI,BASFI和BASMI在12周时降最低,以后维持,ASAS对中轴型脊柱关节炎者应用抗-TNF治疗的更新,van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:905-8.,疗效评估至少在用药12周后进行,ASAS对中轴型脊柱关节炎者用抗-TNF治疗建议的变更,van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:905-8.,抗TNF治疗强直性脊柱炎应答及缓解的预测因素分析,N. Vastesaeger 1, D. van der Heijde 2, R. Inman 3, Y. Wang 1, A. Deodhar 4, B. Hsu 5, M. Rahman 5, B. Dijkmans 6, J. Braun 7, P. Geusens 8, J. Sieper 9,1Schering-Plough Corporation, Kenilworth, 4Oregon Health and Science University, Portland, 5Centocor R&D, Malvern, United States, 2Leiden University Medical Center, Leiden, 6VU University Medical Center, Amsterdam, Netherlands, 3University of Toronto, Toronto, Canada, 7Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, 9Rheum/Charite Hosp, Berlin, Germany, 8University Hasselt, Belgium,背 景,持续高活动度的AS患者，无论是否使用NSAIDs，建议在专家指导下使用抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂此建议大多基于疾病的活动性，而对抗TNF制剂对于特定患者有效的可能性考虑较少抗TNF治疗的疗效预测因素可以使更适合的患者接受治疗，以改善疗效及更好的利用资源,Braun J Ann Rheum Dis 2006;65:316-20. Epub 2005 Aug 11.Inman RD Arthritis Rheum 2008;58:3402-12.Van der Heijde D Arthritis Rheum 2005;52:582-91.Davis JC Arthritis Rheum 2003;48:3230-6.,Van der Heijde D Arthritis Rheum 2006;54:2136-46.Gossec L Ann Rheum Dis 2008;67:782-8. Epub 2007 Nov 29.Rudwalert M Ann Rheum Dis 2004;63:665-70. Epub 2004 Mar 22.,目的: 识别对抗TNF药物应答的AS亚群体患者数据来源: ASSERT、GO-RAISE 研究及联合研究预测因素: 人口基线特征 & 临床指标疗效标准: 12周达到 BASDAI50 / 24周 ASAS 部分缓解,活动期 AS,传统治疗ASSERT: n=78GO-RAISE: n=78Combined data: n=156,抗TNF 治疗ASSERT: n=201 (5mg/kg 英夫利西单抗)GO-RAISE: n=278 (50mg &100mg 戈力木单抗)Combined data: n=479,12周 BASDAI50,24周部分缓解,基于临床缓解和反应的预测分析，利用MATRIX模型确定接受抗TNF治疗的AS患者,Based on Vastesaeger N. et al. abstract. EULAR 2010; OP0024,The matrix models help to identify better candidates for aTNF-therapy.,ASSERT and GO-RAISE 试验数据: 479例 AS 患者接受 TNFa治疗， 156例患者接受安慰剂和传统治疗.,2 个方面改善:BASDAI 50缓解 (wk 12) ASAS PR (wk 24),BASDAI50 response matrix at week 12,基线预测因子: HLA-B27CRP升高功能良好年轻治疗组无附着点炎,目 录,强直性脊柱炎简介ASAS/EULAR治疗指南TNF-的简介脊柱关节病的关节外表现及治疗,脊柱关节病的中轴外表现,中轴疾病 骶髂关节炎,脊椎炎,眼 葡萄膜炎,SPA关节外表现 (EAM)发生率不容忽视,Terminal ileitis,关注EAM的必要性,关注AS患者的关节外表现，有助于：,提高AS患者生活质量,2.帮助医生合理选择治疗用药,治疗策略,传统治疗药物NSAIDs：可迅速缓解炎性背痛，持续使用可减慢影像学进展，但停药后症状复发SSZ：对外周关节的炎症控制有一定效果，但对治疗脊柱炎无明显疗效新型治疗药物TNF-抑制剂：能够缓解活动期AS的症状和体征。持续使用可减慢影像学进展，长期服用，安全有效。,20-30%的AS患者在患病期间并发前葡萄膜炎- 并且 -前葡萄膜炎患者，如果体内HLA-B27（+），其合并骶髂关节炎和/或周围关节炎的比率高达90%,通常2-3个月可以自愈，不遗留功能障碍，但极易复发,SpA相关的关节外表现-前葡萄膜炎,SpA相关的关节外表现-前葡萄膜炎,传统治疗方法：皮质类固醇局部应用：主要治疗药物，控制炎症效果较好，如醋酸泼尼松龙，但对后房炎症的控制作用较差东莨菪碱滴眼：预防粘连，缓解睫状肌痉挛引起的疼痛眼周皮质类固醇注射：治疗顽固性炎症NSAIDs类药物及细胞毒性药物：如SSZ和MTX，但治疗效果非常有限。激素点滴仅仅控制症状 不能从根本抑制炎症,英夫利西单抗降低前葡萄膜炎发生率-2009年文献*,INF能够明显降低前葡萄膜炎复发率ETA则不能,使用TNF抑制剂治疗之前和过程中虹膜炎发生比例,Elewaut D & Matucci MC. Rheumatology 2009;48:1029-1035,SpA相关的关节外表现-炎性肠病,AS,炎性肠病,60%的AS患者在患病期间行肠镜检查可见微小炎性病灶，而没有胃肠道不适主诉- 并且 -关节症状缓解通常伴随着肠内病灶的消失,Kontoyiannis D 等在1999年发表的动物研究：TNF的过量释放是导致炎性肠病的原因,TNF过量表达使关节滑膜出现炎症和增生表现,Kontoyiannis D, Pasparakis M, et al. Immunity 1999;10:38798.,SpA相关的关节外表现-炎性肠病,传统治疗方法皮质类固醇：减少复发，抑制免疫外科手术新的治疗方法：生物治疗INF：可以治疗CD、UCET：对治疗IBD无效 （临床研究失败）其他：赛妥珠单抗治疗CD,SpA相关的关节外表现-炎性肠病,TNF治疗AS伴IBD病人过程中相对IBD 发作率,有IBD*病史的AS病人在TNF治疗过程中IBD发作率比较蓝色字体代表发病危险比例,*6.7% of all patients (pooled data from 7 PBO-controlled trials and 2 open studies) *Odds ratios in comparison with placebo (1/26 pts, 9.8 patient Year pY) were similar,IFX vs. ETA p 0.001 IFX vs. ADA p = 0.02ETA vs. ADA p = 1.0,Adapted from Braun J et al. Arthritis Rheum 2007;57:639647,SpA相关的关节外表现-银屑病样皮肤表现,AS,银屑病,20%的AS患者在患病期间伴发银屑病样皮肤表现- 相反 -伴发银屑病样皮肤表现的患者，易出现更多的关节外表现伴发银屑病样皮肤表现的AS患者，预后更差,IFX对PsA患者临床疗效（14周）,Pts Achieving PASI 75 (%),PASI 75,*P 0.001,63.9*,2.3,100,80,60,40,20,0,Wk 14,Pts Achieving PsARC (%),PsARC,77*,*P 0.001,27,Wk 14,100,80,60,40,20,0,Placebo,IFX,Antoni C, et al. Ann Rheum Dis. 2005 Feb 24;Epub ahead of print.,英夫利西单抗显著改善PsA患者症状(PASI 75)*,文献1 Antoni et al, Ann Rheum Dis 2005; 64: 1150-57文献2 Mease et al, Arthritis Rheum 2004; 50: 2264-72,*数据来自不同研究，非头对头对照结果！,62%,23%,治疗策略,鉴于AS患者的关节外表现非常常见，且可能症状非常严重，在选择AS的治疗用药时，应考虑同时治疗关节外表现越来越多的研究发现，炎症是导致各种关节外表现的根本原因因此，控制炎症可以提高患者生活质量，并达到改善预后的效果,治疗策略-官方共识-有力推荐证据,2010ASAS共识声明提出： 对于潜在克罗恩病的患者： 推荐使用INF进行治疗。 对于存在关节外表现的AS患者： 可选择INF和ADA作为治疗药物 INF是目前研究认为最好的药物 ADA尚缺乏数据,总结-如前所述,AS是以骶髂关节炎和炎性背痛为特征的疾病炎症可导致诸多关节外表现，从而极大的降低AS患者的生活质量和疾病预后与此同时，当出现关节外表现时，应警惕AS的发生或AS加重治疗的根